五高血压的基因研究与基因治疗进展.pptxVIP

五高血压的基因研究与基因治疗进展第1页/共55页第2页/共55页高 血 压 的 基 因 研 究与 基 因 治 疗 进 展绿色包装与生物纳米技术实验室第3页/共55页第一节 高血压的基因研究高血压是一种以体循环动脉收缩压（SBP）和（或）舒张压（DBP）升高为特征的临床综合征，它是目前临床最常见、最重要的心血管疾病之一 。第4页/共55页血压及高血压高血压的形成血容量过多血管张力增加心输出量上升血压的形成血容量血管张力心输出量第5页/共55页美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六次会议报告： 理想血压：120/80mmHg 正常血压：130/85mmHg 正常高限：130～139/85～89mmHg 高血压：≥140/90mmHg (18.7/12.0kPa)第6页/共55页 高血压： 1级：收缩压140-159 mmHg 或舒张压90-99 mmHg 2级：收缩压160-179 mmHg 或舒张压100-109 mmHg 3级：收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg第7页/共55页原发 : 90%高血压继发:10% 肾脏疾病、内分泌疾病如嗜铬细胞瘤等第8页/共55页高 血 压 的 病 因第9页/共55页 直接并发症（1）由于血压升高促成心肌细胞肥大→心脏肥厚或扩大→瓣膜闭合不严→血液回流→心力衰竭。2）由于血压升高→脑部血管缺血形成动脉硬化→脑血栓或脑出血。（3）由于血压升高→肾小球压力升高→肾小球萎缩→肾动脉硬化缺血→肾功能衰竭。（4）长期高血压或血压急骤增高→视网膜渗血和出血 第10页/共55页?-R阻断药肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素Ⅰ 张素Ⅱ 醛固酮分泌→可乐定末梢递突触后一、神经调节：交感神经系统肼屈嗪中枢神经节美加明利血平?普萘洛尔血管平滑肌质释放膜受体?-甲基多巴 硝普钠?1哌唑嗪胍乙啶氯沙坦硝苯地平 莫索尼定?1 ?拉贝洛尔ACEI 米诺地尔水钠潴留(卡托普利 )利尿药 (噻嗪类)二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统第11页/共55页对高血压形成密切关联的主要候选基因一、肾素血管紧张素系统 (Renin - Angiotensin System, RAS) 肾素是一种蛋白分解酶,主要在肾内但也可在肾外组织合成、储存和分泌,它本身无生理活性,其作用在于激活由肝脏合成的血管紧张素原（AGT）,使其转化为血管紧张素Ⅰ,并在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下水解形成血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)。ACE还能裂解缓激肽(bradykinin,BK) 等,从而使ATⅡ增加,使BK等抗高血压物质失活而升高血压。第12页/共55页第13页/共55页AT1和AT2受体的功能第14页/共55页第15页/共55页二、激肽释放酶-激肽系统 缓激肽是体内最强的血管舒张物质之一。缓激肽通过与缓激肽β2受体结合可引起全身小动脉舒张，显著降低外周血管循环阻力，血管通透性增强，从而引起血压下降。 第16页/共55页缓激肽β2受体基因可能是原发性高血压等心血管疾病的致病候选基因之一。缓激肽β2受体基因启动子区域存在T-58C多态性，其-58C等位基因突变使受体数目减少，血管的舒张能力降低，产生高血压。第17页/共55页 三、交感神经-肾上腺素系统第18页/共55页交感神经引起血压升高的机制：①作用于血管α受体，使小动脉收缩，增大外周阻力②通过兴奋心脏的β受体使心脏收缩加强、加快，从而提高心输出量；③直接或间接激活RAS系统进而收缩血管和通过血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）促进醛固酮分泌，增加血容量 。第19页/共55页β2肾上腺素受体遗传多态性可能参与高血压的发病机制。目前在β2肾上腺素受体基因的启动和编码区共报道了17个单核苷酸多态性，其中G16R多态性很常见。第20页/共55页四、G蛋白 信号传导系统 G蛋白信号调节因子可与多种心血管激素（ 如血管紧张素和去甲肾上腺素） 偶连。G蛋白亚基编码基因多态性对心血管系统有明显影响。其中G蛋白β3亚基基因多态性被认为是研究心血管药物基因组学最佳候选基因。第21页/共55页文献报道，G蛋白β3亚基基因第10 外显子825 位存在C→T 核苷酸转换， 825T等位基因与白种人高血压相关。第22页/共55页第二节 高血压的基因治疗研究一、基因治疗的概念 基因治疗指将正常和野生型的基因插入靶细胞的染色质基因组中, 以补充缺失基因或置换致病基因, 从而产生新的表型的一种治疗方法。第23页/共55页基因治疗的临床应用1991年，美国向一患先天性免疫缺陷病（遗传性腺苷脱氨酶ADA基因缺陷）的4岁女孩体内导入重组的ADA基因，获得成功。1994年，中国用导入人凝血因子Ⅸ基因的方法成功治疗了乙型血