单胺氧化酶抑制剂的研究进展.pptxVIP

单胺氧化酶抑制剂的研究进展;过去的几十年研究发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂。总的来说可以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂；第二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。引发副作用的原因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择性有关。 因此，近几年学者们潜心研究各种结构的单胺氧化酶抑制剂，试图寻找到可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂，同时也研究了抑制剂对单胺氧化酶抑制作用的机制。尽管单胺氧化酶与底物和抑制剂的作用机制已经有了很大的进展，但目前设计可逆的选择性单胺氧化酶抑制剂还没有什么可靠的规律可循，因此有必要对现有的单胺氧化酶进行分类讨论，以便从化学结构上进行修饰从而筛选出更为有效的单胺氧化酶抑制剂。现主要按照化学结构分类概括了近10 年的单胺氧化酶抑制的研究进展以及抑制剂的作用机理。; 吡唑类 ;一、吡唑类;Anasuya Sahoo 等合成了3,5- 二芳基吡唑（化合物2）并对其活性进了研究，当吡唑中的N1 没有任何取代基团时，化合物对MAO-B 具有选择性，当吡唑中的N1上含有苯酰基和硫酰基时，化合物对MAO-A 具有选择性，并且这些化合物均为可逆性抑制剂。分子模拟研究发现：N1 位的苯砜基、酰胺基、羰基通常与TYR444 或TRY407 中的羟基形成氢键，吡唑环被FAD、TRY407、TRY444 所形成的芳香环包围。通过不同的取代基和分子模拟分析取代基的作用可以帮助我们有效地合成有选择性的MAO 抑制剂。;二、 咪唑类;Gabriela daS 等用不同的芳香醛与乙二胺在微波条件下合成了化合物7~10 等一系列咪唑类化合物，但遗憾的是所得的化合物对单胺氧化酶A 和单胺氧化酶B的抑制活性和选择性均不是很理想, 有进一步衍生的必要。;Francesco Gentili等合成了含有苯环、吡啶环、喹啉、萘环等杂环的咪唑类化合物，因为这些杂环在大多数的MAO 抑制剂中存在， 并且有些是维持MAO 抑制剂活性的关键基团。结果发现这些咪唑类化合物大都对单胺氧化酶A 具有选择性可???性抑制作用，且研究发现具有很强亲脂性的化合物11 只对小鼠的肝中的MAO-A 具有抑制作用，而对脑中的MAO-A 无抑制作用，同时发现化合物12 是一较好的咪唑呋喃类单胺氧化酶抑制剂的先导化合物， 这样就可以通过衍生化合物12 寻找出对人体或动物体不同组织中的MAO-A 具有区域选择性的抑制剂。;还有学者研究了苯并咪唑和咖啡因类似物对MAO 的抑制效果，咪唑类似物(E)-8 功能（3，4 二氯苯乙烯基）咖啡因（化合物13）和（E）-2 苯乙烯苯并咪唑(化合物14)均是潜在的MAO-B 竞争性可逆的抑制剂。当咖啡因类似物的C-8 位有苯烯丙基时，咖啡因对MAO-B 的抑制活性大大增加，表明苯乙烯基能加强咖啡因类似物与MAO-B 的吸附作用。分子研究表明咪唑类化合物与酶结合横跨了入口区域和底物区域，咪唑上的N 通常与活性区域的关键氨基酸形成稳定的氢键。;三、香豆素类;大量文献表明香豆素类化合物的抑制活性强弱和选择性大小与香豆素3，4，7 位的不同取代基有关。Maria Joao Matos等研究了一系列的6-甲基-3-苯基香豆素化合物苯环上不同位置的甲氧基的关系，并讨论了苯环不同位点的甲氧基对抑制剂活性和选择性的影响。结果6-甲基-3(间甲氧基苯)香豆素的活性最高(IC50=0.80 nmol/L),并且对单胺氧化酶B 的选择性是盐酸司立吉林的数倍。 ;Claudia Bind等仿照沙芬酰胺（一种治疗帕金森的药物，结构如15）的化学结构构建了7-（3-氯苄氧基）-4（甲胺）甲基-香豆素和7-（3-氯苄氧基）-4 甲醛基-香豆素（化合物16）。进一步的体内体外实验表明它们是很强的、短暂的、可逆的、选择性的MAO-B 抑制剂。MAO-B 与三种抑制剂结合的晶体表明均为非共价结合，可以减小抑制剂的毒副作用。;香豆素上的7-位取代基对香豆素化合物的抑制活性影响很大，Angelo Carotti合成了香豆素的7-位分别有不同大小和不同亲脂性的醚基、酮基、酯基、氨基等基团，体外实验表明这些化合物均是优先抑制MAO-B 且IC50均在nmol/L级左右；但是当7-位取代基为酰胺基时，化合物对MAO-A 的抑制活性反而较好； 随着7-位取代基的亲脂性的增强， 它们对MAO-B 的抑制活性也随之增加。这说明不仅7-位不同的取代基对MAO-B 抑制活性有影响，与取代基的亲脂性大小也是密切相关的，当然位阻效应也是很重要的。分子模拟结果与香豆素类化合物大多数MAO 抑制剂是一致的，在MAO-B 中香豆素环往往堆积在TRY3