抗阿尔茨海默病和抗帕金森药.pptxVIP

抗阿尔茨海默病和抗帕金森药;CNS退行性疾病：是一组慢性进行性中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称。 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病（Huntington disease, HD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 病因及病变部位各不相同。发病机制不同。 病理改变：脑或（和）脊髓发生神经元 退行性病变、脱失 ;;第4页/共52页;PD发病机制----- 多巴胺学说 PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致。 其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变。;;; 基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。;DA学说的某些证据 尸检PD者纹状体DA含量低 耗竭递质DA、神经毒素MPTP选择性破坏黑质DA神经元可致PD ↑DA或受体、胆碱受体阻断药可缓解PD的某些症状;PD病因---黑质内DA能神经元变性原因;MAO;药物治疗思路 1. 提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能，恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。 2. 从治疗症候群方向转向预防DA神经元损伤变性。早期治疗方案的修订。;拟多巴胺药;（一）多巴胺的前体药 左旋多巴（L－DOPA，levodopa）;左旋多巴体内过程 吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收。影响因素。 分布：约95% 在外周组织被ADCC脱羧为DA； 1-3% L-dopa进入CNS，转变为DA。 同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒 幻灯片 13 生物转化：突触前摄取；MAO及COMT代谢 幻灯片 14 排泄：肾排泄 ;口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用;第17页/共52页;1. 抗PD效应及其治疗PD 补充纹状体DA不足，治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。 对轻症及年轻患者效好，重症、年老者较差 对肌僵直和运动困难效好，改善肌肉震颤 起效慢，服药后2~3周起效，1~6月才获最大疗效 治疗头2年疗效好，80％病人症状明显改善。3～5年后效差，疗效出现波动，最后发展出现药效消失现象（wearing-off）。;2. 治疗肝昏迷 ;不良反应;药物的相互作用 VitB6：AADC的辅酶 抗精神病药：抑制D2－R 抗抑郁药：阻断 α1受体，引起直立性低血压 禁忌证 ;（二）左旋多巴的增效剂;外周 脑;1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡 比 多 巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide）;MAO－B抑制药 司来吉兰 低剂量选择性抑制中枢MAO－B，降低脑内DA的代谢。 低剂量对肠道MAO－A无作用，不会产生MAO非选择性抑制所引起的高血压危象。 与L－DOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除“ 开－关反应”。 具有神经保护作用，抑制黑质-纹状体的超氧离子和羟自由基形成，延迟神经元的变性和PD的发展。 雷沙吉兰：2005年;COMT抑制药;多巴胺受体家族;黑质－纹状体系统 D1样（D1，D5 ）；D2样（D2，D3 ） 中脑－边缘系统：D2样（D2、D3、D4 ） 中脑－皮质系统：D2样（D2、D3、D4 ） 结节－漏斗系统：D2样（D2 亚型）;（三）多巴胺受体激动药 研发趋势 临床应用以及评价 ;溴隐亭 ( bromocriptine ) D2样R强激动药，对D1样R具有部分拮抗作用 小剂量选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和 生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症；增大剂量才激动黑质——纹状体通路的D2-R 用于不能耐受 L-DOPA的PD患者 与L-DOPA合用治疗PD效好，能减少症状波动 不良反应 似左旋多巴;培高利特(pergolide) 特点： 对D2－R激动剂。 作用时间长，适用于长期应用L－DOPA出现疗效减退的病人，可延长“ 开”多巴时间。 不良反应与溴隐亭相似。;罗匹尼罗(ropinirole)(罗平尼咯） 普拉克索(pramipexole) 新型DA受体激动药，罗匹尼罗能选择性激动D2-R，普拉克索能选择性激动D3-R。 患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗浓度 作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“