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课件缺血再灌注损伤第1页/共41页第2页/共41页缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury第3页/共41页缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury 第一节 概述一、 概念 缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。 第4页/共41页IRI研究概况： 1955年Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突 然解除结扎恢复血流，部分动物立 即发生室颤而死亡。 1960年Jennings第一次提出了MIR概念1968年Ames率先报道了脑IRI1972年Flore肾IRI1978年Modry肺IRI1981年Greenberg肠IRI第5页/共41页氧反常：用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常oxygen paradox。钙反常：预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常calcium paradox。pH反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血/再灌注损伤，称为pH反常pH paradox。第6页/共41页二 缺血-再灌注损伤的原因和条件（一）原因 ——— 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。1、? 组织器官缺血后恢复血液供应： 如休克，冠状动脉痉孪的缓解，2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等,3、其他：断肢再植，器官移植. （二）影响因素 1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件第7页/共41页第二节 发生机制一、自由基的作用（一）概念与分类 自由基（free radical） ——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。分类（1） 氧自由基( oxygen free radical OFR) 概念：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·） 生成：第8页/共41页O·-2形成：⑴自然氧化 如CytC、Hb、Mb、CA等在自然 氧化过程中可生成O·-2 HbFe2+HbFe3++ O·-2⑵酶氧化XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶⑶线粒体O·-2生成的主要场所之一 正常:O2+4e+4H+→H2O+ATP 病理:O2+e→ O·-2 +e +2H+→H202+e+H+→ OH· +e+H+→H20⑷毒物作用CCL4、白草枯（除草剂） O·-2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础H20第9页/共41页OH·的生成 O·-2+ O·-2+2H+ H2O2+O2单纯性Haber-Weiss反应： 反应很慢，很难产生 O·-2+H2O2OH· + OH·+O2Fenton型Haber-Weiss反应： O·-2H2O2OH· + OH- OH·是活性氧中毒性最强的一种SODFe2+ Fe3+SOD第10页/共41页活性氧（reactive oxygen species,ROS）： 氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间产物。（ OFR 、 1O2和H2O2）单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存在下作用于O2激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应，可由O·-2 自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（MPO）作用下，由H2O2氧化卤化物产生。可分为两种：1?gO2和1ΔgO2 Ⅱ*2pⅡ2pO21ΔgO2 O·-2 1?gO2 几种氧气的最高占有分子轨道第11页/共41页（2） 脂性自由基概念：OFR与不饱和脂肪酸作用后生成的中间 产物。种类：烷自由基（L·）烷氧基（LO·）烷过氧基 （LOO·）（3）其它：一氧化氮（NO）、 CL·、CH3·生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡 如果ROS生成过多或机体抗氧化能力不足， 均可造成组织细胞损伤。第12页/共41页（二）缺血—再灌注时OFR增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶形成↑ 2 中性粒细胞呼吸爆发 3 线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化第13页/共41页1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多XO的作用：次黄嘌呤+O2 XO 黄嘌呤+ O·-2 +H2O2　↓XO　尿酸+ O·-2 +H2O2氧自由基的生成需要三个条件：? XO? 次黄嘌呤? O2OH·第14页/共41页正常时：VEC内 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase, XD)90% 缺血时：ATP↓→Ca2+入胞↑→ ↓ ATP→ADP→AMP→