抗胆碱酯酶药和胆碱酶复活药.pptxVIP

第1页/共46页抗胆碱酯酶药和胆碱酶复活药第2页/共46页ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合，形成Ach与AchE的复活物 乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，并使AchE游离，使酶的活性恢复 带负电荷的阴离子部位丝氨酸羟基—酸性作用点组氨酸咪唑环—碱性作用点ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE 第3页/共46页二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用 。根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）第4页/共46页季胺阳离子与AChE阴离子部位结合羰基炭与AChE酯解部位丝氨酸羟基共价结合抗胆碱酯酶药作用机制第5页/共46页（一）易逆性抗AChE药【药理作用】（-）AChE——ACh 1.M样作用： 1）眼 缩瞳，眼内压下降，调节痉挛； 2）腺体分泌增加 3）平滑肌兴奋 胃肠道、支气管、泌尿道 4）心血管系统 ：心率减慢，心输出量减少等第6页/共46页【药理作用】2.N样作用： 骨骼肌兴奋——抗AChE药+骨骼肌直接兴奋作用；3.中枢神经系统作用： 兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹第7页/共46页【临床应用】表现：受累骨骼肌极易疲劳；病因：抗Ach受体的抗体；处理：新斯的明等1、重症肌无力——新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺 2、腹气胀和尿潴留——新斯的明 3、青光眼——毒扁豆碱 4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒——新斯的明等 5、阿尔茨海默病——他克林 原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的 中枢神经系统退行性疾病第8页/共46页常用易逆性抗AChE药新斯的明毒扁豆碱第9页/共46页新斯的明【作用特点】1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢2.选择性高骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌 * 抑制AChE * 直接激动骨骼肌细胞膜上的NM-R * 促进运动神经末梢释放ACh3.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用第10页/共46页4、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2-4h5、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排第11页/共46页【临床应用】1 重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗Ach受体的抗体，与Ach受体结合后，抑制Ach与受体的结合，从而发生神经肌肉传递障碍表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般采用口服给药。第12页/共46页【临床应用】2 腹气胀和尿潴留3 阵发性室上性心动过速4 非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒第13页/共46页【不良反应】 胆碱能危象 (cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力禁忌症：机械性肠梗阻 尿路闭塞 支气管哮喘第14页/共46页毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品为从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已能人工合成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压第15页/共46页特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。第16页/共46页4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。第17页/共46页毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压机理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治疗青光眼0.05%溶液滴眼治疗青光眼特点性质稳定，刺激性弱；滴眼后10-15分钟起效，30-40分钟达高峰，可维时4-8小时性质不稳定，易分解，应避光保存，刺激性强；滴眼后5分钟起效，1-2小时达高峰，维时12-36小时不良反应收缩睫状肌，调节痉挛，可致视力模糊调节痉挛，常有眼痛、头痛、视力模糊第18页/共46页 依酚氯胺(edrophonium choride)特点：1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋