2023新生儿高胆红素血症脑损伤机制及治疗研究进展.pdfVIP

2023新生儿高胆红素血症脑损伤机制及治疗研究进展 摘要 新生儿高胆红素血症发病率高，未及时有效治疗可引起胆红素脑病、感音 神经性耳聋、眼球运动障碍、牙釉质发育不良等严重并发症，其中高胆红 素血症引起 脑损伤可能导致永久性神经系统后遗症。为进一步提高高胆 红素血症所致脑损伤 诊治水平,本文着重于综述高胆红素血症诱导脑损 伤 机制,并介绍其防治方法 相关进展。 新生儿高胆红素血症是新生J L期 常见疾病之一。由于高水平血清间接胆 红素具有神经毒性,而且神经系统不同区域对胆红素 敏感性不同，故表 现出不同程度及不同部位 神经功能障碍，以海马、下丘脑、大脑皮层等 部位损伤较为显著［1 1此外，胆红素在一定条件下具有神经系统保护作 用［2 L目前新生JL 高胆红素血症脑损伤机制尚不确切，故进一步探究该 机制，对更好地预防和治疗胆红素引起 脑损伤有重要意义。 一、新生儿高胆红素血症月蛾伤 发病机制 大约60%足月儿和80%早产儿在生后第1周出现黄疸［3 L据统计，每 650-1 000名新生儿中有1例胎龄35周新生儿出现短暂 高胆红素血 症(25 mg/dl ) ［ 4 L胆红素超过正常上限并透过血脑屏障后，可在新 生儿大脑基底神经节和黑质等区域 神经核团异常沉积,引起不同程度神 经系统功能障碍。目前胆红素诱导 神经元损伤机制尚不完全清楚，现有 研究热点 包括兴奋性毒性、炎症反应、氧化应激、基因表达调控等方面。 (_)兴奋性毒性 胆红素造成 神经系统损伤可能由于神经元 兴奋性毒性所致［5, 6, 7 ］, 其机制可能与兴奋性神经递质谷氨酸 代谢、神经细胞膜 信号传导、钙 依赖 神经细胞凋亡途径、自主神经功能等多因素有关［8, 9 L钙稳态 丧失在其中 扮演着重要角色。 星形胶质细胞、神经元等神经细胞暴露于胆红素后，神经细胞释放谷氨酸 增加，导致神经细胞死亡［8, 9 L而Tastekin等［10 ］也发现，左旋肉 碱可能选择性地增加代谢型谷氨酸受体 亲和力，降低神经细胞外谷氨酸 水平，减少小脑颗粒细胞胆红素中毒。谷氨酸在细胞外增加可使谷氨酸受 体长时间激活导致线粒体衰竭。随着线粒体衰竭时间 延长，依赖腺昔三 磷酸 离子 泵失效，去极化时间延长，进而Ca2+流入量增加、自由基 产生增加，最终细胞凋亡。 此外，胆红素可在线粒体^(或)内质网膜水平引发神经毒性级联反应, 从而改变神经细胞兴奋性及细胞膜介导 信号传导［11 L Rauti等［12 ］ 发现,未结合胆红素可诱导钙依赖性钙蛋白Caspase-12 表达,钙 依赖性细胞凋亡途径被激活，引起神经细胞凋亡。除此之夕卜,Rauti笥12 ］ 还评估了细胞内钙储存 作用，提出内质网Ca2+储存为胆红素毒性 主 要原因。Mesner等［1 ］动物实验显示，胆红素可导致大鼠对C02 强换气反应减弱,对低氧通气 抑制增强；Ozdemir等［14 ］临床研究 显示，胆红素可引起新生儿心率减慢。以上说明胆红素可能抑制了脑干、 心脏 自主神经功能，但关于胆红素引起神经元兴奋性毒性 机制仍有更 多探索空间。 (二)氧化应激 当活性氧或活性氮 产生超过抗氧化防御能力时将发生氧化应激。体内生 理水平 胆红素是一种有效 抗氧化剂,可防止脂质过氧化,而高浓度 未结合胆红素透过血脑屏障可诱导氧化应激反应［15L Jayanti等［16 ］ 报道胆红素通过诱导脂质过氧化和蛋白质氧化、增加细胞内活性氧类产生、 破坏还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽 平衡，引起氧化应激并参与神经 元损伤。未结合胆红素一方面可刺激神经元产生谷氨酸，谷氨酸与N-甲 基-D-天冬氨酸受体结合，使神经元型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase , NOS )被激活并产生一氧化氮;另一方面可诱导NOS mRNA 表达［17］ ,两种方式均可进一步引起亚硝酸盐积累,破坏氧化还原平 衡状态，从而扰乱神经细胞稳态、引起线粒体功能受损。 内质网主要作用于正常 蛋白质折叠过程，在氧化应激条件下，可能改变 正常蛋白质折叠 伴侣蛋白还原/氧化形式 比例从而扰乱蛋白质 正常折 叠；此外，氧化应激可抑制错误折叠蛋白