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ppi药物及其临床应用文档第1页/共114页 (3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期分泌期(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体；(4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛静止期与分泌期壁细胞的超微结构第2页/共114页 PPI的作用模式图第3页/共114页 prodrugPPI作用的前提过程——酸活化第4页/共114页 PPI的药效学特点为前体药，在酸性环境中活化；作用靶位呈高度选择性：壁细胞对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制(雷贝拉唑除外)；初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天；药效的消退：贮存的静息泵的补充；重新合成新的质子泵；第5页/共114页 PPIs作用消退的两种机制快消退：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜慢消退：重新合成新的质子泵第6页/共114页 GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌仑西平 PPI抑制胃酸分泌药物的作用机理壁细胞第7页/共114页 PPIs H2R阻断剂不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间竞争性阻断H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用方式决定因素效应依赖于第8页/共114页 各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度第9页/共114页 影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间第10页/共114页 不同治疗目的所需控制的最适胃内pH酸相关性消化不良—— pH3 12h以上/天十二指溃疡 ———— pH3 18h以上/天反流性胃食管疾病 ——pH4 18h以上/天根除幽门螺杆菌 ———pH5 18h以上/天上消化道出血 ——— pH6 20h以上/天第11页/共114页 影响PPIs作用的因素第12页/共114页 代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)第13页/共114页 PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感——有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解1.药剂学因素 第14页/共114页 口服制剂的胃不溶性是关键只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用口服PPIs为肠溶包衣制剂第15页/共114页 注射剂怕酸口服制剂怕碱提示第16页/共114页 处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制2.壁细胞功能状态的影响奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人晚上用药作用弱于早上用药第17页/共114页 PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；服药过早－PP激活时已大部消除；服药过晚－PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前 15-30 min第18页/共114页 3.给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推第19页/共114页 4. CYP2C19遗传多态性的影响第20页/共114页 质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物第21页/共114页 All PPIs are Dependent on CYP2C19 and CYP3ARabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EM RatioNote: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19第22页/共114页 不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度OmpPanLanRabEso第23页/共114页 PPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?消除速率减慢-作用持久个体变异减少发生药物相互作用的可能性下降第24页/共114页 胃内pH4 的持续时间(小时someprazole 40 mgRabeprazole 20 mgOmeprazole 20 mg Lansoprazole 30 mgPantoprazole 40 mg10.1 ?11.5 ?11.8 ?12.1*14.0Hours with pH4* p = 0.0010? p ≤ 0.0001trial (n=34)Miner and Katz, 2003 DDW.第25页/