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比较分子场分析法 反过来，2DQSAR也能补充3DQSAR之缺陷。虽然CoMFA方法可以模拟药物与受体的三维空间互补的作用模型，但在没有药物一受体复合物晶体结构的情况下，目前还不能保证所推测的药效构象完全正确。因此对柔性较大的化合物，2DQSAR仍将发挥重要作用。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第86页。 比较分子场分析法 另外，Hansch方法所处理的过程包括了药物的吸收、分布、转运和过膜的药动学和到达受点的药物与受体相互作用的药效学， 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第87页。 比较分子场分析法 而CoMFA方法仅能处理纯药效学的数据，比如酶、受体、或细胞测定的体外数据，而对包含药动学成分的活性数据，如整体动物的体内生物活性测定数据、生物利用度等则不适宜。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第88页。 比较分子场分析法 因此CoMFA方法与Hansch方法相结合使用，相互补充，取长补短。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第89页。 药效基团模型法 对一系列活性化合物进行3D-QSAR研究，并结合构象分析，得出该类药物的药效基团模型。运用三维活性预测专家系统Apex-3D，能自动识别生物活性分子中的药效基团。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第90页。 全新药物设计--SAR by NMR 如果配基与受体不能作用，则保持不变;如果配基与受体结合，则会改变之间的局部化学环境，相关谱图将会发生化学位移的变化。 一般化学位移变化越大，反映出配基与受体活性部位的结合越紧密、作用越强。从化学位移的变化与配基结构的对应关系，可以得到受体的活性部位图形。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第54页。 全新药物设计—其他 基于三维结构搜寻的全新药物设计 此方法先根据受体受点的特性，在小分子化合物数据库中作三维结构搜寻，然后以搜寻得到的结构为出发点，进行结构改造，使其与受体受点充分匹配。 这是一种介于三维结构搜寻和全新药物设计的方法，可比喻为将选购来的服装改制成更合体型的款式. 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第55页。 2. 间接药物设计 在受体三维结构未知的情况下，可采用间接药物设计方法。 结构相似、作用类型相同、活性大小不一的一系列配基，可能会有共同的结构基础，它们能与同一受体的受点作用，因此可以在一系列配基的结构基础上，寻找它们共同的药效基团。 间接药物设计方法包括: 3D-QSAR方法、建立药效基团模型的方法以及在此基础上的三维结构搜寻方法。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第56页。 同源蛋白模建 同源蛋白是由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生的蛋白质 利用蛋白质的同源性，用已知三维结构的同源蛋白质为样板可以进行同源蛋白的模建，这种方法称为同源蛋白模建法。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第57页。 同源蛋白模建 同源蛋白模建的基本步骤为: (1)根据未知蛋自质的氨基酸序列，在蛋自质数据库中寻找一个或几个同源蛋白，作为推算和模建未知目标蛋白质的模板； (2)显示并重叠目标蛋白质及模板蛋自质的一级序列； (3)通过结构比较和序列分析找出模板的结构保守区； 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第58页。 同源蛋白模建 (4)找出未知的目标分子与已知结构的模板分子共同的二级结构区域，构建目标分子的局部主链结构； (5)根据已知结构，连接目标分子中二级结构片段； (6)用分子力学和分子动力学方法对模建的初始模型作优化，获得未知蛋自质的结构。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第59页。 活性类似物法 这一方法从一组不同结构和生物活性的配基的低能构象中抽提出关键的特征，即指定出分子之间对应的重要基团，进行各配基构象的重叠，使每个分子尽可能处于低能构象，关键特征尽可能重叠在一起，经反复叠合，找到最佳的重叠构象。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第60页。 活性类似物法 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第61页。 假想受点点阵 该方法先计算出相似或不同类型配基构象的最小能量，并将整个分子置于一个规则、正交的三维网格，由用户指定一个理化性质，比如疏水性或电子密度等加于三维网格中作为第四维，将每个分子的生物活性值相对应点阵的所有点平均，得到假想的受点点阵模型。对某一分子而言，其对应的分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的加和，即为该分子的预测活性。 计算机辅助药物设计的方法学全文共90页，当前为第62页。 距离几何法 其基本观点是:药物--受体的相互作用是通过药物的活性基团与受体受点相应的结合点直接作用而发生的，药物的活性大小与药物和受体结合点的