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肾脏靶点在血糖调控中的角色和地位探讨页第1页/共19页第2页/共19页胰岛β细胞胰岛α细胞糖尿病发病机制：“八重奏”肠促胰素反应减低胰岛素分泌受损脂解作用增强高血糖胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多肌肉组织葡萄糖摄取减少神经递质功能障碍DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.第3页/共19页肾脏滤过并重吸收大部分葡萄糖净余 ~0 g/day葡萄糖产生～250 g/day: 饮食摄取～180 g/day 葡萄糖合成～70 g/day糖异生糖原分解葡萄糖利用~250 g/day: 大脑 ~125 g/day 机体其他部分~125 g/day机体葡萄糖总量~450 g葡萄糖滤过~180 g/day葡萄糖重吸收~180 g/dayWright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.第4页/共19页肾脏是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一环SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中起主要作用SGLT2特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%)减少至没有葡萄糖排出~10% 的葡萄糖是从S3段重吸收葡萄糖过滤EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21. 第5页/共19页SGLT1 与 SGLT2的分布与作用皮质外髓质内髓质SGLT1 是胃肠道中吸收葡萄糖与半乳糖的主要转运蛋白近端小肠葡萄糖吸收量减少导致更多的葡萄糖被输送至肠道远端增加的葡萄糖代谢刺激L细胞释放GLP-1和PYYSGLT2 在近端小管中表达，大于90%滤过的葡萄糖在此处被重吸收增加肾脏葡萄糖的排泄来可改善血糖控制这种作用机制不依赖于胰岛素水平，原因可能为胰腺不表达SGLT2SGLT1 在远端小管中表达，重吸收不足10%滤过的葡萄糖第6页/共19页SGLT负责肾脏葡萄糖的重吸收，其中SGLT2主要位于肾脏，特异性高、选择性高SGLT2管腔(基底膜)组织间隙SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1， S2)糖特异性葡萄糖或半乳糖葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高(紧密连接)(外侧细胞间隙)EM Wright, et al. Physiology.2004;19:370–6.EM Wright, et al. J Int Med 2007;261:32–43.EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol.2001;280:F10–8.第7页/共19页肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，过量的葡萄糖从尿中排出肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿过滤的葡萄糖饱和阈排泄阈重吸收的葡萄糖开始出现糖尿3没有排泄排泄的葡萄糖葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比2葡萄糖的过滤率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min)斜偏葡萄糖的最大转运值(TmG)10mmol/L血糖08.313.325mg/dL0149.6239.6450.5Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.第8页/共19页2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高：可能与SGLT 的mRNA表达上调有关肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*健康受试者2型糖尿病患者500500TmG ~420Splay Area400TmG ~317400300300葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)200200100100肾糖阈值 10.9 mmol/L肾糖阈值 9.5mmol/L0001803605400180360540血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)* P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.第9页/共19页肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，加重高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖 高血糖葡萄糖重吸收和再循环增加血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖葡萄糖滤过高于