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血管靶向药物治疗恶性浆膜腔第1页/共50页 目录1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4. 总结和展望第2页/共50页 恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志 2008,28(2)：85-87中国医刊,2010年,54(4)：22-25Ann Oncol.2007;18(5):945–949Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤 所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液, 常见于消化道和妇科 肿瘤, 约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状中位生存期不到20周; 消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS 3-5月， 胃癌和胰腺癌（1.4月 )，结肠癌（4.7月) 胸腔积液腹腔积液第3页/共50页 恶性胸腹腔积液的危害恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般 6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全、有效的治疗是临床难题和面临的挑战。第4页/共50页 恶性胸腹腔积液的形成机制：传统观念胸腹膜毛细血管通透性↑ 静脉静水压↑淋巴管静水压↑胸腔内负压↑门静脉高压（腹腔积液）淋巴管阻塞，吸收↓毛细血管吸收↓胶体渗透压↓Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.第5页/共50页 恶性浆膜腔积液的治疗综合治疗手段局部治疗（穿刺抽液/置管引流，腔内给药） 全身治疗：利尿、限盐，给予人体白蛋白；系统化疗及生物治 疗等①细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫杉醇、BLM、MMC 、HCPT及5-Fu等；②硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ标记的抗粘蛋白单抗等；④生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；⑤现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等第6页/共50页 临床治疗的难题与挑战效果有限，不尽人意：虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液；存在毒性,影响治疗：化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻；生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏；缺乏规范研究,证据不足：何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。第7页/共50页 恶性浆膜腔积液治疗指南?European Journal of Cancer?2006;?42(5):?589-597.第8页/共50页 恶性浆膜腔积液治疗指南专家推荐级别比较低：都是“D”级！?European Journal of Cancer?2006;?42(5):?589-597.第9页/共50页 恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念近年的研究表明：免疫调节因子白介素-2(IL-2)肿瘤坏死因子(TNF）干扰素(INF)等诱导血管通透性的因子- 血管内皮生长因子（VEGF）- 金属基质蛋白酶（MMPs）等两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起重要作用World Gastrointest Surg，2012 ， 4(4):87-95.Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.第10页/共50页 恶性浆膜腔积液的产生血管内皮生长因子（VEGF）：最重要的促血管生成因子调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质。多项研究业已表明：人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高;浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致;抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。 World Gastrointest Surg，2012 ， 4(4):87-95.Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.第11页/共50页 基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs）: 一个蛋白水解