医学遗传学课件-单基因病.pptVIP

α地中海贫血的分子机制： 缺失型 非缺失型 缺失型 α+ 地贫： 缺失α2基因（左侧缺失，非洲） 缺失α2基因的3’端和α1基因的5’端（右侧缺失） α0 地贫：缺失区域包括ζ 、ψζ、ψα1、α2 及α1基因 非缺失型： 包括剪接接头缺失型、高度不稳定α链变异型、移码突变、无义突变、mRNA加尾信号突变型、终止密码突变 β珠蛋白生成障碍性贫血（ β-Thalassemia , AR）： 完全不能合成β 链--------- β0地贫 能部分合成β 链（约为正常的5% ~ 30%）----------- β+ 地贫 两种β地贫基因可组成不同的综合症： 重型β 地中海贫血（β0 / β0 及 β0 / β+ ）：严重溶血性贫血 轻型β 地中海贫血（β0 / βA及 β+ / βA ）：轻度贫血 中间型β 地中海贫血（β+/ β+及 β+ / δβ+ ）：表型介于重型和轻型之间 β 地中海贫血的分子机制：（单个碱基取代、个别碱基插入或缺失） 无功能mRNA突变型 RNA加工障碍突变型 转录调控区突变型 RNA裂解信号突变型 二、血浆蛋白病(Plasma Protein Disease) 1、血友病A（hemophilia , XR ， 甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症） FⅧ由三种成分组成： FⅧAHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分） FⅧAg（Ⅷ因子相关抗原） ⅧvWF（von Willebrand因子) 临床表型： 重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血 中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显 轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少 突变基因检测 ： DNA印记杂交技术 PCR-RFLP技术 变性梯度凝胶电泳（DGGE）法、RNA酶裂解法及PCR-SSCP（单链构象多态性）法 2、血友病B（ Hemophilia B ，XR） 凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致 FⅨ基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成。 不同突变导致不同的临床表现： 大片段基因缺失→ 血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→ 严重的血友病B 点突变：无义突变→ 重型血友病B 错义突变→ 不同程度的血友病 突变基因检测： Southern印迹杂交分析 ------大片段缺失 一般采用RFLPs连锁分析法 3、血友病C（ Hemophilia C，AR） 又称FⅪ缺乏症或血浆凝血活酶前质（PTA）缺乏症 4、 Von Willebrand Disease（血管性假血友病, AD或AR） vW因子缺乏所致。vWF基因定位于12p13，含52个外显子。 三、结构蛋白缺陷病 构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 包括：胶原旦白病(inherited disorders of collagen ) 、 肌营养不良症(muscular dystrophy)等 1、胶原旦白病（Inherited Disorders of Collagen ） 1）成骨不全（osteogenesis imperfecta, AD） 2)Ehlers-Danlos综合症（ Ehlers-Danlos syndrome , AD or AR） 胶原（Collagen） 不溶性纤维形蛋白质 含量最丰富的蛋白质（30%以上） 三条α链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸 类型：10多种 胶原基因定位： Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22 Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1 Proα1(Ⅱ)：12q14.3 Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3 Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34 Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3 Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3 Proα3(Ⅵ) ：2q37 成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta , AD or AR) Ⅰ型胶原异常所致，具有遗传异质性 单基因遗传病（一） 分子病（molecular disease) 血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病 先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism) 一、血红蛋白病(Hemoglobin , Hb) 血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：血红蛋白病珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 血红蛋白结构 正常人体