抗肿瘤新药沃利替尼.docxVIP

沃利替尼 沃利替尼是一种强效且高选择性的口服小分子 MET 抑制剂， MET 是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨 酸激酶。今年 5 月，沃利替尼的新药上市申请已经向 NMPA 提交，并获得受理，用于治疗 MET 14 号外显子跳变的非小细胞肺癌（ NSCLC ），这也是沃利替尼在全球范围内递交的首个新药上市申请。 MET 突变是肺癌患者常见的罕见突变之一。临床中约有 1%-3% 的非小细胞肺癌患者存在 MET 突变。然而即便是罕见突变， EGFR20 号突变、 RET、ROS1 、HER2 等罕见突变都已具备对 应的靶向药物，只有 MET 突变，在临床中始终没有有效的靶向药物，直到沃利替尼临床试验的成功。 沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的高选择性、强效、口服的 MET 受体酪氨酸激酶抑制剂。临床设计如下： 样本数量：本次临床共入组患者 41 例。其中 16 例为肺肉瘤样癌患者，25 例为其他类型的非小细胞肺癌患者。 在这其中， 17 例患者接受的是沃利替尼一线治疗。 临床疗效：经过评估，31 例疗效可评估的患者最佳疗效情况如 下： 即在临床中， MET 外显子 14 跳变的患者控制率超 90% ，客观缓解率为 54.8% 。这个数据对于肺癌患者而言，已经可以说是十分优异的疗效了。 副作用：临床试验中，参与者大部分副作用为 1-2 级副作用， 主要表现在恶心、转氨酶升高、水肿、呕吐等方面。而 3 级以上的严重副作用发生率为 31.7% ，处在可控范围内。 对于所有 MET14 外显子跳变的肺癌患者而言，沃利替尼临床的成功无异于抓住了最后一根稻草。 背景及概述[1] 英国第二大制药商阿斯利康与和记黄埔医药(上海) 有限公司 ( 简称“和记黄埔医药”)2011 年 12 月 21 日宣布，双方签署了一项合作协议，共同致力于沃利替尼(Volitinib，HMPL-504) 在全球范围内的开发、审批和销售。沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的全新靶向抗癌新药，拥有全球知识产权, 并即将投入I 期临床试验。“阿斯利康正着力开发和营销创新的癌症靶向治疗方案。沃利替尼则为我们提供了一个极具吸引力的全球机会。”阿斯利康肿瘤创新药物部负责人 SusanGalbraith 称。 而和黄中国医药科技有限公司首席执行官贺隽也表示：“与阿斯 利康的合作，不仅能加快该产品在中国的临床研究，更重要的是有利于推动其全球开发进程，使广大癌症患者有可能早日受益。”据了解， 根据协议，沃利替尼在中国的开发将继续由和记黄埔医药负责，由此产生的费用则由和记黄埔医药和阿斯利康双方共同分担。而阿斯利康将负责沃利替尼在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。协议签署后，阿斯利康将向和记黄埔医药支付 2000 万美元首付 款项。此外，如果临床开发获得成功且初步销售业绩喜人，和记黄埔医药将可能获得高达 1.2 亿美元收益。该协议还包括了未来在销售上可能取得的里程碑付款和在净销售收入基础上最高可达两位数百分 比提成的专利费。 沃利替尼是由和记黄埔与阿斯利康共同研发，一个高选择性 c-Met 激酶小分子抑制剂，在多个 MET 驱动的肿瘤类型中显示出较 强的体外或体内抗肿瘤活性。此外有研究显示沃利替尼联合吉非替尼， 可治疗 EGFR TKI 耐药后出现 c-MET 扩增的非小细胞肺癌患者，为 这类患者的治疗带来了新的方向。 结构 临床研究[3] 沃利替尼第一个Ⅰ期临床试验数据显示，对乳头状肾细胞癌 （PRCC）有疗效。该试验入组32 例患者，6 例 PRCC，3 例部分应答。应答率 50%。应答的病人有 c-Met 基因拷贝数增加或蛋白高表达。在此之前，对于 PRCC 临床治疗最好的应答率是 13.5%， 来 c-Met 抑制剂 foretinib。c-Met 是一个原癌基因，其信号传导在多种癌症中调控失常。因此成为癌症靶向治疗的常用靶点之一。针对 c-Met 的在研新药包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单抗。c-Met 的临床开发历经波折。 2011 年下半年，沃利替尼准备Ⅰ期临床时，已有多个针对c-Met 的大小分子进入中晚期全球临床试验。2012 年 10 月， ArQuele 的 c-Met 小分子抑制剂 tivantinib（ARQ197）针对非小细胞肺癌的Ⅲ 期试验失败。2012 年 11 月，美国 FDA 批准Exelixis 公司的 C-Met 多靶（c-Met,VEGFR,Ret） 小分子抑制剂cabozantinib 用于转移性甲状腺骨样癌。 2012 年 12 月，葛兰素史克发表了多靶点小分子抑制剂 （c-Met,VEGFR）foretinib 针对 PRCC 的Ⅱ期试验结果（应答率13.5%）。2013 年 1 月，tivantinib 针对