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靶器官毒性的学习课件第1页/共23页 2Introduction 第2页/共23页 31.Exposure to target sitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposure routesTarget siteTerminate toxicantTarget molecularDisposition:ADMETerminate toxicantIntensity of toxicity：property 、dose、durationBarrier第3页/共23页 42. Major toxic target organs (tissues)Liver、KidneyHeart、LungNervous SystemBloodEndocrine systemImmune system 第4页/共23页 53. Biological basis of target organ toxicity毒物代谢动力学(Toxicokinetic)：靶部位的暴露量(exposed dose)与持续时间(duration)毒物效应动力学(Toxicodynamic) ：外源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效应第5页/共23页 64. Studies on target organ toxicityThe physiological and anatomical characteristics Type of toxic reaction Studies and evaluation on toxicityResearch on toxic mechanism第6页/共23页 7Target organ toxicity第7页/共23页 8一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology)独特的生理学位置使其易受药物损伤容纳30%的循环血量，过滤作用药物生物转化(Biotransformation )，代谢作用(metabolism)重要物质的合成毒性表现在肝脏本身，且可累及全身肝细胞、组织受损重要物质的失衡CYP450sGlycogen, Protein, hormone第8页/共23页 9药物引起肝脏损伤的类型变性：水样、脂肪死亡：坏死、凋亡胆汁淤积肝纤维化与肝硬化肿瘤肝血管损伤对乙酰氨基酚乙醇乙醇乙醇、环孢素AAFB1第9页/共23页 10药物对肝脏损伤的评价整体动物实验 (in vivo)急性毒性(acute toxicity)、慢性毒性(chronic toxicity)肝功能(hepatic function)检测：ALT、AST、ALP、γ－GT组织病理学检查(histopathology)体外实验(in vitro)肝细胞、肝切片、肝灌流(liver perfusion )亚细胞组分分子生物学第10页/共23页 11二、肾脏毒理学(Renal toxicology)解剖与生理特点：排泄器官、内分泌器官维持内、外环境稳定，代偿能力(compensative capacity)强第11页/共23页 12药物引起肾脏损伤的类型肾小球滤过功能(glomerular filtration)受损：环孢素A 、非甾体抗炎药、顺铂(cyclosporine A , nonsteroidal anti-inflammatory drugs , cisplatin )肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损：顺铂、马兜铃酸A (cisplatin, Aristclochic Acid A)第12页/共23页 13药物对肾脏损伤的评价整体动物实验急性毒性、慢性毒性肾功能检测：BUN、Cr、GFR组织病理学检查体外实验细胞：HK－2、MDCK分子生物学第13页/共23页 14三、心血管毒理学(cardiovascular toxicology)解剖学基础：心脏、动脉、毛细血管、静脉生理学基础：保证血液循环毒性损伤类型：心肌细胞兴奋性的改变心肌细胞的坏死、间质纤维化血管损伤抗心律失常 沙奎那韦 息斯敏第14页/共23页 15药物对心血管损伤的检测与评价整体动物实验心电图（ECG）血流动力学（Hemodynamics ）血压（Blood Pressure)酶学(Enzymology) ：LDH、CK、AST生物标志物(Biomarker)：肌红蛋白(Myoglobin )、肌钙蛋白(Troponin) 　体外实验细胞：离子通道(Ion channels) 、电生理（Electrophysiological assay） 分子生物学第15页/共23页 16四、呼吸系统毒理学(Respiratory toxicology)解剖与生理特点：呼吸道：鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调