苯丙酮尿症诊疗指南【2023年版】.docxVIP

90. 苯丙酮尿症 概述 苯丙酮尿症〔phenylketonuria,PKU〕是由于苯丙氨酸羟化酶〔phenyalanine hydroxylase，PAH〕缺乏引起血苯丙氨酸〔 phenylalanine,Phe〕浓度增高，并引起一系列临床病症的常染色体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。 病因和流行病学 PAH 基因变异导致PAH 活性降低或缺乏是PKU 的主要病因。苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶〔PAH〕活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成削减， 血液中Phe 含量增加，影响中枢神经系统发育同。时次要代谢途径增加生，成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特别的鼠尿臭味。 PAH 缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为 1/10 000，日本约为1/143 000。我国平均发病率为1/11 800。 依据血 Phe 浓度将 PAH 缺乏症分为： 轻度 HPA(120~360μmol/L) 、轻度 PKU(360~1200μmol/L)、经典型 PKU(≥1200μmol/L)。 临床表现 PKU 患儿在生儿期多无临床病症，诞生 3～4 个月后渐渐消灭典型病症， 1 岁时病症明显。诞生数月后因黑色素合成缺乏，其毛发和虹膜色泽渐渐变浅， 为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长，渐渐表现出智能发育缓慢以，认知发育障碍为主小、头畸形、癫痫发作，也可消灭 行为、性格等特别，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、愁闷等神经系统表现婴。儿期还常消灭呕吐、湿疹等。 关心检查 血苯丙氨酸测定 〔1〕 荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe 浓度，正常血 Phe 浓度120μmol/L 〔2mg/dl〕，血 Phe 浓度120 ?mol/L 提示高苯丙氨酸血症。 〔2〕 串联质谱法: 检测干血滤纸片中Phe 及酪氨酸〔tyrosine，Tyr〕浓度,并可自动计算Phe 与Tyr 比值〔 Phe/Tyr〕。血 Phe 浓度120 ?mol/L 及Phe/Tyr 2.0 提示为HPA。 尿蝶呤谱分析 是目前国内诊断四氢生物蝶呤〔BH4〕缺乏症的重要方法。承受高效液相色谱分析法，测定蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B)浓度， 并计算生物蝶呤比例 B％[B/(B+N)×100％]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱， 见下表。 表90-1 不同病因导致的HPA生化特点 检测工程 血Phe 尿喋呤 尿生物喋呤 B% 〔N〕 〔B〕 〔B/B+N〕 血DHPR 活性 PKU ↑ 正常-↑ 正常-↑ 正常 正常 PTPS缺乏症 ↑ ↑ ↓ ↓ 正常 DHPR缺乏症 ↑ 正常 正常-↑ 正常-↑ ↓ GTPCH缺乏症 ↑ ↓ ↓ 正常 正常 PCD缺乏症* ↑ ↑ 正常-↓ ↓ 正常 注：↑增高，↓降低，*尿中消灭7-生物喋呤 红细胞DHPR活性测定：是二氢吡啶受体〔DHPR〕缺乏症确实诊方法。需承受双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。 BH4负荷试验：为BH4缺乏症的关心诊断方法及BH4反响性PKU/HPA的推断方法，需在留取尿蝶呤标本后进展。试验前及试验过程中正常饮食。 具体方法及推断如下： 24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的关心诊断方法。当生儿根底血Phe360μmoL/L，可在喂奶前30min 直接口服BH4 片(20 mg/kg) (BH4 片溶于水中)，服BH4前，服后2、4、6、8、24 h分别采血测定Phe浓度，服后4~8 h可留尿重复尿蝶呤谱分析。 大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。 2d 或更长时间的BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR 活性正常患儿，此试验有助于鉴别BH4 反响性PKU/HPA。口服 BH4 片20mg/kg 至最长28 天，在服后第1、7、14 和28 天取血作Phe 测定。 基因诊断：是HPA病因确实诊方法，建议常规进展PAH基因突变检测。BH4相关基因包括 PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。 头颅MRI检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度MR。I对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的特别，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。 脑电图检查：未经早期治疗的患者常伴有脑电