肝肾疾病与临床用药.pptxVIP

肝肾疾病与临床用药第1页/共42页第2页/共42页概述直接影响药物的体内过程生理条件的改变病理改变对药物代谢动力学的影响较大的疾病1、肝功能障碍2、肾功能障碍3、充血性心力衰竭4、内分泌疾病第3页/共42页第一节 肝功能异常时临床药物代谢 动力学的改变肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1. CYP含量和活性下降 2. 肝清除率下降 3. 药物与血浆蛋白结合率降低 4. 肝血流量减少 5. 首关效应低下和生物利用度增加 第4页/共42页一、 CYP含量和活性下降 急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变 慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降 (一）CYP含量减少 在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％ （二)CYP的活性下降 肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低 第5页/共42页二、 肝清除率下降肝疾患时肝清除率明显降低 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降 肝血流量大幅度下降 肝硬化时半衰期延长的药物正常人（h）肝硬化（h）氯霉素地西泮茶碱4.646.66.010.45105.628.8加大了药物中毒的危险性 第6页/共42页三、 药物与血浆蛋白结合率降低 原因：1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、 胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位 危害：血浆中游离型增多 ，容易导致药物过量和中毒 四、 肝血流量减少 第7页/共42页肝硬化时肝血流量减少的原因 正常人肝血流量为心输出量的1/4，约1.5 L/min 肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝动脉 肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的50－75％不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。 利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint)（式1）第8页/共42页Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsic clearance） CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。 定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值 当fu×CLintQ时，根据式1， CLH＝Q 即药物的肝清除率与肝血流量相等。 符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limited drug） 当fu×CLintQ时，根据式1，CLH＝fu×CLint 符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity－limited drug） 第9页/共42页对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q 肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降 肝血流限速药物利多卡因 肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint， 与肝血流量无关 即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显 五、 首关效应低下和生物利用度增加 第10页/共42页导致药物的首关效应低下的原因1、肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少 2、肝内在清除率降低 3、肝摄取比下降 导致生物利用度增加的原因首关效应低下肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著 甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显 第11页/共42页维拉帕米尼非地平氯丙嗪地尔硫卓右丙氧芬喷他佐辛拉贝洛尔哌甲酯异丙肾上腺素阿司匹林吗啡哌唑嗪利多卡因硫酸甘油乙酰氨基酚哌替啶米帕明色甘酸钠普萘洛尔氯美噻唑阿普洛尔氢化可的松多塞平左旋多巴咪达唑仑美托洛尔螺内酯去甲替林丙米嗪甲睾酮常见的有明显首关效应的药物第12页/共42页基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项 1.药物的肝清除率下降、 2.蛋白结合降低 药物在体内蓄积 3.Cmax和AUC增大 4.药物的血浆半衰期延长 为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整 第13页/共42页第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程 （一）药物的吸收减少以及生物利用度改变 尿毒症 胃炎 肾功能障碍 消化道管壁水肿 药物的吸收减少 肾脏对废物的排泄功能下降 肾功能障碍 血氨和胃内氨浓度升高 胃内容pH升高 药物的解离度发生变化 生物利用度降低 影响口服药物从胃肠道的吸收 双氢可待因的AUC比正常人的AUC高70％ 第14页/共42页（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变药物的血浆蛋白结合率降低 原因 1、蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药