抗肿瘤和免疫调节剂.pptxVIP

抗肿瘤和免疫调节剂第1页/共93页第2页/共93页一、抗肿瘤药作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。第3页/共93页 GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。 肿瘤细胞的组成： 1.增殖细胞群---治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2.非增殖细胞群包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。第4页/共93页DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle第5页/共93页增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二第6页/共93页SDNA合成期G2分裂前期M分裂期G1合成前期无增殖力细胞G0静止期第7页/共93页相关链接细胞增殖动力学 第8页/共93页（二）抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成。2.直接影响DNA的结构与功能3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能：5.调节体内激素平衡第9页/共93页第10页/共93页二、抗肿瘤药的分类 根据作用周期或时相分 周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。 周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。第11页/共93页CCSA长春碱类抗代谢药无增殖能力G2期S期死亡M期G0期G1期 CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类细胞增殖周期第12页/共93页第13页/共93页根据药物化学结构和来源分烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素第14页/共93页 嘌呤 嘧啶 巯嘌呤 氟尿嘧啶核苷酸 甲氨蝶呤 羟基脲脱氧核苷酸阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素DNA博莱霉素放线菌D喜树碱阿霉素,柔红霉素RNAL-门东酰胺酶三尖杉酯碱蛋白长春碱类酶微管紫杉醇第15页/共93页按生物化学机制分干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡第16页/共93页第17页/共93页 三、抗肿瘤药的适应征 ⒈ 全身性肿瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法第18页/共93页四、化疗的存在的问题耐药性毒性反应大 第19页/共93页五、耐药性及耐药机制天然耐药性（natural resistance）获得性耐药性（acquired resistance）多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）第20页/共93页耐药机制：1、改变跨膜转运机制2、产生特殊的膜蛋白3、改变代谢途径4、产生耐药基因 第21页/共93页六、抗肿瘤药的不良反应 （一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性——白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性—— 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发 第22页/共93页（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性 第23页/共93页 （三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤第24页/共93页常用抗肿瘤药一、干扰核酸合成的药物甲氨蝶呤 Methotrexate 【性 状】橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。【稳定性】含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。第25页/共93页 【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢