1例综合征型X连锁智力障碍33型患儿TAF1基因检测分析.docx

? ? 1例综合征型X连锁智力障碍33型患儿TAF1基因检测分析 ? ? 贾倩芳，周福军，崔清洋 新乡医学院第一附属医院儿科，河南 卫辉 453100 智力障碍是一种开始于儿童时期的神经发育障碍，以智力低下和适应技能受限为特征，在我国发病率为2%～3%［1］。该病的发生是由环境因素及遗传因素共同作用所致，产妇教育水平低、高龄产妇和贫困等是其重要危险因素；同时，超过50%的智力障碍患者存在基因异常，以染色体畸变最为常见。智力障碍的单基因病病因包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X 连锁遗传，目前已报道100 多个基因与X 连锁遗传智力障碍有关，如BRWD3、PCDH19、TAF1、EFHC2、OGT 基因等［2］。国内关于TAF1 基因变异所致X 连锁智力障碍尚无报道。本研究回顾性分析1例综合征型X连锁智力障碍33型患儿的临床表型及遗传学特点，以期加强对本病的认识。 1 资料与方法 1.1 临床资料 患儿男，2岁10个月，因“发现言语发育落后半年余”于2020 年9 月8 日就诊。半年前曾于残联接受功能训练和理疗，无明显效果。患儿系第1 胎第1 产，足月剖宫产，出生体质量1.8 kg。父亲体健；母亲有特殊面容（眼距宽、低位耳、招风耳、鼻孔前倾、眉弓突出及塌鼻梁），智力尚可。父母非近亲结婚。 体格检查：身长80 cm，头围43.5 cm，体质量8.0 kg，发育不良。毛发偏黄，双侧眼睛鼻侧斜视，特殊面容（眼距增宽、位低耳、招风耳、鼻孔前倾、长人中、尖下巴），眉毛颜色浅淡，高腭弓，颈软。心肺腹未见异常。吞咽困难，不会坐及走路。 小儿康复科专科检查：①仰卧位：头可居于中线，追视追听欠灵活，双手可居中线位活动，双下肢屈曲；②俯卧位：被动肘支撑，可抬头，时间短；③坐位：半前倾坐；④立位：双下肢可支撑体质量，双膝反张右膝明显；⑤手抓位：上肢取物动作笨拙，意识薄弱，手眼协调，运动能力差。异常姿势：双膝反张，偶有拇指内收；四肢肌力正常，肌张力存在刺激性紧张。关节活动度检查：股角150°，腘窝角150°，足背屈角30°，围巾征不过中线，跟耳征阴性。语言及智力检查：可逗笑，偶尔可笑出声，蒙面试验不可引出，发育商44分。 辅助检查：乳酸、快速血氨、维生素D、肝肾功能、电解质及心肌酶结果未见明显异常；染色体核型分析：46，XY；甲状腺功能指标未见明显异常。头颅MRI：①颅脑发育畸形，胼胝体体部、压部缺如；②局部脑沟、脑回增多；③第三、四脑室及中脑导水管稍扩张；④双侧颞叶边缘部粗大血管影。神经肌肉功能监测：肱二头肌、内收肌表面肌电信号活动尚可。 1.2 基因检测与致病性分析方法 在获得家长知情同意后，采集患儿外周血4 mL 及其父母外周血各2 mL，EDTA 抗凝，送北京智因东方转化医学研究中心行基因检测。提取患儿及其父母基因组DNA，使用Illumina 高通量测序仪和Agilgent 公司的Sure-Select 探针富集体系进行二代基因检测。使用CASAVA1.8.2 软件将原始数据转化为可识别的碱基序列，然后进行Align 分析、SNP 分析和DIP 分析，获得靶向区域变异位点的信息。在人类基因组数据库GenBank中获得TAF1基因变异位点基因序列，在引物设计网站Primer Z（http：//genepipe. ncgm. sinica. edu. tw/primerz/ primerz4. do）设计并合成引物。对变异位点进行PCR 扩增后进行一代测序验证，排除二代测序中假阳性的位点。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）联合美国分子病理学会（AMP）2015 年制定的“基因序列变异的解释标准和指南”进行致病性分析［3］。 2 结果 2.1 基因检测结果 基因测序发现，患儿TAF1 基因第37号外显子上的c.5439delT（编码区第5439号核苷酸缺失碱基T）核苷酸变异，属于半合子变异，该变异导致其编码的蛋白从第1813 位氨基酸开始算起，再翻译52 个氨基酸后终止；且这52 个氨基酸是移码的，序列和原来的序列不同，第53 位是终止密码子（p. Gly1813Glyfs*53），为移码变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。家系验证结果显示，患儿半合子变异来自母亲，母亲为杂合变异，父亲未发现该基因位点的变异，符合X 连锁隐性遗传规律，见图1。 图1 患儿及其父母TAF1基因c.5439delT变异测序图 2.2 基因致病性结果 c. 5439delT 变异为移码变异，为致病变异（非常强致病性证据，PVS1）；c. 5439delT 变异通过比照千人基因组数据库（1000 Genomes）、人类基因突变数据库（HGMD）未见其收录（中等致病性证据，PM2）。因此c. 5439delT 变异的证据强度为“PVS1+PM2”，