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药品生产与洁净级别探讨 2020/11/142主要内容第一部分：当前对HVAC净化级别理解观察第二部分：药品生产工艺要求及级别相关条款的分析第三部分：如何正确理解GMP条款？2 2020/11/1433第一部分：当前对HVAC净化级别理解观察 2020/11/144热点问题：关于区域划分及级别设定问题收集问题：洗瓶级别通常为D级，能否提高到C级？非最终灭菌产品容器清洗是否必须设计在D级区？C级区是否可行？无菌产品配液，按新版GMP要求，必须在C级下进行，但有些传统产品，按浓配D＋稀配C是否可行？如配液全部在C，其原料仍然在D级制备得到。洗瓶／洗塞能否放到一个房间？消毒液配置和接收是否需要单独的房间？是否需要在B级区专门设置一个房间做为消毒剂存放间？卫生洁具清洗及存放二间？是否可以合并一间？B级区内是否可设置器具和洁具存放间？4 2020/11/145将洗瓶工序提高级别是否合理？配液及辅助区域混在一个大区域是否合理？ 2020/11/146目前GMP改造现状过度改造不管什么情况，推倒重来只关注HVAC级别的“D”级的粒子等级、换气次数的符合形式改造生产工艺设备的工艺控制、清洗有效性忠实不够，只关心净化级别不关心生产工艺功能满足消毒方式的滥用，如甲醛、臭氧 2020/11/1472010版口服制剂新要求区域要求清洗区要求取样间的要求称量室的要求净化系统10Pa压差暴露生产区域“D”级设置交叉污染控制多品种同时生产的交叉污染控制消毒方式表面消毒剂的使用 2020/11/148问题分析:暴露生产区域“D”级设置现状：错误理解“D”级设置概念，如采用D级进行控制、采用无菌生产的更衣方式等等相关的国家技术标准错误规定，如不同级别规定不同的换气次数对策：对于暴露物料及内包装材料区域的终端过滤器的型号进行复核对于对产品污染机率高或人员接触较为频繁的操作可采用增设层流罩的方式进行区域保护定期进行区域的环境消毒与环境检测 2020/11/149GMP实施困境教条主义？管理上脱离实际；执行中脱离实际。形式主义？技术工作中形式主义质量管理工作的形式主义机会主义？短视的实用主义追求时髦 2020/11对药品生产企业推动作用提高了实施GMP高度扩宽了GMP实施的广度加深了GMP实施的深度10 2020/11对药品生产企业不利影响没有改变GMP实施目标，只顾认证取证，药品质量没有实质性提高。没有改变GMP实施的手段，只顾硬件改造，药品生产工艺系统没有实质性完善。没有改变GMP实施的思维，只顾条款符合性要求，药品生产技术基础体系没有得到实质完善。11 2020/11/1412为认证而不顾一切去努力！！！没有困难创造困难！！！ 2020/11/141313符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确能力正确的态度正确的方法 2020/11/141414第二部分：药品生产工艺要求及级别相关条款分析 2020/11/1415法规要求：中国GMP：第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 15 2020/11/1416法规要求：欧盟GMP：2. 原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开单独区域内进行。3. 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。? 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。? 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。? 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：16 2020/11/141712. 清洗后物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。?在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。?无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。17 2020/11/1418药品生产污染来源18 2020/11/1419无菌药品生产工艺过程中污染途径 2020/11/1420“保护产品”含义？保护的对象：－保护产品;－保护及产品接触的无菌工艺表面;－保护最终处理完毕的(直接接触产品的)内包材和灌装容器。 保