PI3K-AKT-mTOR信号通路参与自身免疫性疾病发病的研究进展.docxVIP

? ? PI3K/AKT/mTOR信号通路参与自身免疫性疾病发病的研究进展 ? ? 何呈燕 马蕾 薛海波 1滨州医学院附属医院内分泌科，滨州 256603；2滨州医学院附属医院皮肤科，滨州 256603 通信作者：薛海波，Email：xuehaibo@ 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mechanistic target of rapamycin kinase，PI3K/AKT/mTOR）通路是细胞内关键的信号转导途径，在细胞的生长、转移、存活、代谢等生物学过程中扮演重要角色。以往该信号通路在肿瘤中研究较多，此前研究已表明PI3K/AKT/mTOR 信号通路失常对肿瘤的发病和治疗反应起着至关重要的促进作用［1］。自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD）是由于机体产生了对自身抗原的免疫反应，从而使自身组织受到损伤的一大类疾病，其特点是慢性、全身性、免疫过度激活和炎症［2］。近年来，大量研究发现，PI3K/AKT/mTOR 信号通路以不同的途径参与AD 的发病。本文重点概述PI3K/AKT/mTOR 信号通路在常见AD 发病机制中的研究进展，提供靶向治疗AD 的新思路。 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成及功能 PI3K是一种脂质激酶，存在于细胞质中，可以磷酸化磷脂酰肌醇第3 位羟基，主要包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3 种类型，其中Ⅰ型PI3K通过产生磷脂用于信号传递，而Ⅱ型和Ⅲ型PI3K更多地是参与细胞内的膜运输过程［1］。目前对Ⅰ型PI3K的研究较多，这类PI3K 是一种异源二聚体，由调节亚基（P85）和催化亚基（P110）两部分构成。当受到酪氨酸激酶和G 蛋白偶联受体的信号刺激后，PI3K 的P85 调节亚基即移位至质膜附近的位置，P110 亚基通过与P85 亚基结合进而把底物磷 脂 酰 肌 醇 -4，5- 二 磷 酸（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2）转变为磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3）。PIP3 充当第二信使，重要作用是收集含有PH 结构域的分子，并将其携带至细胞膜上，包括3-磷酸肌醇依赖性蛋白激 酶 1 （3-phosphoinositide-dependentproteinkinase-1，PDK1）和 AKT，PDK1 能够磷酸化 AKT 的苏氨酸位点。第10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源丢失性基因编码的产物——同源性磷酸酶-张力蛋白（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）能够将 PIP3 去磷酸化生成PIP2，从而对PI3K/AKT 信号通路进行负调节，促进细胞凋亡和抑制细胞增殖。 AKT 通常存在于细胞浆内，是丝氨酸苏氨酸激酶的一种。在结构上是由3部分组成：N末端的PH结构域、中心激酶催化结构域（CAT）和C 延伸端的HM 结构域，其完全激活依赖于Thr308 和Ser473 这两大位点全部被磷酸化。PI3K在产生PIP3 后，细胞质上未活化的AKT 被募集到细胞膜上，并通过其 PH 区域与 PIP3 结合，而后 PDK1 和 mTOR 复合体2（mTOR complex2，mTORC2）分别将 AKT 的 Thr308 和Ser473 磷酸化，最终彻底激活AKT。活化的AKT 释放入胞内激活下游的mTOR［3］，进而引起一系列的信号级联反应。 mTOR 由哺乳类动物细胞合成的一种苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，在进化上高度保守，是在对雷帕霉素（rapamycin，RAPA）这一免疫抑制剂的研究过程中发现的，因其能与RAPA-FKBP12 复合体结合而得名。mTOR 主要以mTORCl和mTORC2 两种复合物的形式存在于细胞内，它们都以mTOR 激酶为催化亚基，并共享一些调节蛋白，而其他蛋白是复合体特异性的［4］。mTORC1 对 RAPA 敏感，活化的mTORC1 通过磷酸化激活下游效应因子真核细胞翻译起始因子4E 结合蛋白1、核糖体蛋白S6 激酶（ribosomal protein S6 kinase，S6K）控制蛋白质合成，通过缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF1-α）促进糖酵解，通过活化固醇调节元件结合蛋白和抑制Lipin1 促进脂质合成，从而调控细胞合成代谢［5］。而mTORC2 能影响肌动蛋白细胞骨架动力学，对RAPA 不敏感，并可以与mTORC1 相互调节，一方面mTORC2 可以激活