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氨氯地平阿托伐他汀钙片的研制
氨基丙烯酸酯（几代i型）由艾瑞公司开发。该成分为长效钙通道阻滞剂，氨基丙烯酸酯和hgm-coa的原酶抑制剂。这是世界上第一个也是这种抗高血压和低脂肪的复合制剂，打破了抗高血压药物只会抗高血压药物的瓶颈。
1 实验部分
1.1 ma45型水分测定
ZDY-8重型单冲压片机 (上海远东公司) ;1260高效液相色谱仪 (美国安捷伦) ;ZRS-8G智能溶出仪 (天津天大天发公司) ;MA45型水分测定仪 (德国Sartorius) 。苯磺酸氨氯地平对照品 (批号:100374-200903, 含量99.4%) 、阿托伐他汀钙对照品 (批号:100590-200802, 含量95.0%) (中国药品生物制品检定所) ;氨氯地平阿托伐他汀钙片 (多达一, 辉瑞制药有限公司, 批号:1002663, 规格5 mg, 以氨氯地/平阿托伐他汀计) ;其余试剂为分析纯。
1.2 方法和结果
1.2.1 关于物质的测定
采用Zobax SB-CN氰基硅烷键合硅胶柱 (250 mm×4.6 mm, 5μm) , 0.05 mol·L
1.2.2 溶解度的测量
采用Kromasil C
1.2.3 片剂的制备
根据原制剂的产品说明书及以往经验
1.2.4 提高酸侧链的ph
由阿托伐他汀钙化学结构式可看出:其吡咯环上的羧基酸侧链, 在低p H环境下不稳定, 易降解为内酯。经查询, 国内外有多篇专利报道了如何提高以阿托伐他汀及其盐为活性物质制剂的p H。通过对各专利文献
1.2.5 溶出度的测定
以溶出度试验作为评价标准, 采用正交试验设计来优化处方, 确定交联羧甲基纤维素钠 (CCNa, A) 、微晶纤维素 (MC, B) 、预胶化淀粉 (PS, C) 的最佳用量, 因素水平表见表2 (以1000片计) 。以p H6.8磷酸盐缓冲液中30 min时的溶出度为指标, 测定不同因素的水平下自制片的溶出度。由表3可知:因素重要性的主次顺序为ACB, 最佳处方为A
1.2.6 干燥温度和时间的研究
阿托伐他汀钙对湿热敏感, 易发生降解
1.2.7 温度和低温条件下干燥
将上述颗粒分别压片, 铝塑袋密封包装后, 于40℃、75%湿度下放置一个月后, 取样, 按“1.2.1”项下方法检查有关物质。高温 (60℃) 或低温 (40℃) 可延长干燥时间, 0时内酯和总杂质偏高, 加速1个月后, 两者均不符合质量标准规定的限度要求;水分含量高, 加速1个月后, 内酯和总杂质也不符合质量标准规定的限度要求。采用减压50℃干燥的条件, 颗粒含水量2%。
1.2.8 通过制备制剂和参比制剂的外部反应行为进行比较
取优化后的处方A
1.2.9 有关物质的测定
取参比制剂和3批自制制剂, 用双铝箔包装后, 于40℃、75%湿度下进行加速试验。按“1.2.1”项下方法测定其有关物质的含量。表5表明:自制制剂与参比制剂在加速情况下, 主要单杂H和总杂质的增加情况相符, 在限量要求内, 证明在该湿法制粒的处方及工艺条件下, 自制制剂稳定性良好, 制备工艺可行。
2 湿法工艺的选择
文中进行了氨氯地平阿托伐他汀钙片的处方和工艺研究, 选用更适合于大生产的湿法制粒工艺, 且工艺可控。工艺参数研究表明:水分及温度对产品的质量影响极大, 必须严格控制。文中筛选出的最优处方A
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