第五章计算机辅助药物设计.pptVIP

确定研究体系各化合物的药效构象，根据合理的重叠规则，把它们重叠在一个包含全部化合物分子的空间网格上 药效基团的确定 计算化合物周围各种力场的空间分布，将其连同各化合物的生物活性值构成QSAR表 使用最小偏二乘法（PLS）确定QSAR关系式 作CoMFA系数图，从系数图上了解力场分布强弱对生物活性的影响，根据这个结果设计活性更好的新化合物或将CoMFA力场的分布作为假想受体模型，进行新化合物的设计或先导化合物的结构改造 比较分子场分析法（CoMFA） 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第63页。 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第64页。 红色和蓝色区域表示电性因素对活性的影响，在红色区域增加吸电基，活性增强，蓝色区域相反； 绿色和黄色区域表示立体因素对活性的影响，在绿色区域增大取代基体积，活性增加，黄色区域相反 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第65页。 数据库、文献、合成 小分子的三维结构 数据库、同源模建 大分子的三维结构 QM、MM、MD以及QM/MM 计算机辅助药物设计 构效关系方法 药效团模型方法 分子对接方法 从头设计方法 数据库搜索方法 虚拟组合化学方法 ADME/TOX预测 组合合成及 高通量筛选 可能的先导化合物 合成及活性测定 先导化合物的优化 候选化合物 图 计算机辅助药物设计的常用方法 小结 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第66页。 Amino Acid sequence 化合物实体 确定蛋白质三维结构和活性位点 虚拟筛选 QSAR预测药效基团分析 ADME预测 数据库管理组合化学高通量筛选 UNITY CombiLibMaker Legion VolSurf LeadQuest Lead candidates Biopolymer Composer MOLCAD SiteID From Sequence To Lead Compounds FlexX Cscore QSAR with CoMFA Advanced Computation DISCOtech 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第67页。 第四节 CADD应用实例 第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide (治疗青光眼疾病)于1994年上市 Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛) ，进入三期临床研究 美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究 4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用 2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物)进入临床研究 嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期 治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第68页。 靶标 NS3-NS4A EGFR NS3-NS4A 钾离子通道 钾离子通道 乙酰胆碱酯酶 分泌酶 MMP FKBP12 BCL-2 磷脂酶A2 国内药物设计部分成功的例子 疾病 丙型肝炎 肿瘤 丙型肝炎 心率失常 心率失常 老年性痴呆 老年性痴呆 肿瘤 神经系统 肿瘤 关节炎 完成单位 北京大学 北京大学 北京大学 上海药物所 上海药物所 上海药物所 上海药物所 上海药物所 军科院药物所 军科院药物所 北京大学 研究方法 虚拟筛选 虚拟筛选 药效团模型 3D-QSAR 虚拟筛选 从头设计 虚拟筛选 虚拟筛选 虚拟筛选 ZBG设计 从头设计 虚拟筛选 3D-QSAR 第五章计算机辅助药物设计全文共77页，当前为第69页。 A 3D model of SARS_CoV 3CL proteinaseand its inhibitors design by virtual screening severe acute respiratory syndrome(SARS) Genomic sequencing and bioinformatics analyses have addressed the important proteins that may be associated with the SARS coronaviruse (SARS_CoV) infection, including the polymerase, the spike (S) glycop