2020聚乙二醇化脂质体多柔比星不良反应管理中国专家共识(完整版)74.pdfVIP

2020 聚乙二醇化脂质体多柔比星不良反应管理中国专家共 识（完整版） 【摘要】 聚乙二醇化脂质体多柔比星（ PLD ）作为一种新型蒽环类药物，广泛 用于软组织肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤的治疗。 与传统蒽环类药物相比，PLD 可显著降低心脏毒性、脱发等不良事件的发 生率，但临床应用中也同时存在手足综合征、口腔黏膜炎、输注反应等不 良反应。本共识主要介绍了 PLD 相关不良反应的发生机制，针对其预防与 处理等提出建议，以规范和加强 PLD 相关不良反应的管理，提升恶性肿瘤 的临床治疗效果和患者的生活质量。 【主题词】 聚乙二醇化脂质体多柔比星 ；不良反应 ；手足综合征 ；口腔黏膜炎 ；输注 反应 ；管理 ；专家共识 传统蒽环类药物以其疗效确切的优势 ，广泛应用于多种恶性肿瘤的一 线治疗中，但临床应用中会伴随脱发、骨髓抑制、心脏毒性等不良反应。 其中，心脏毒性是蒽环类药物的剂量限制性毒性。临床研究和实践观察显 示 ，蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使 用蒽环类药物就可能造成心脏损伤 ，极大地限制了蒽环类药物的临床应 用。为了保证疗效，同时降低传统蒽环类药物的心脏毒性等不良反应，新 型蒽环类药物聚乙二醇化脂质体多柔比星 （pegylatedliposomaldoxorubicin ， 于 1995 年在美国问世。PLD 以脂质体作为外壳包载普通多柔比星， PLD ） 外层再经聚乙二醇长链分子修饰，具有毒性小、保留或提高药物疗效的优 点。PLD 先后在美国、欧洲获批用于治疗艾滋病相关的卡波西肉瘤、软组 织肉瘤、卵巢癌、复发或转移性乳腺癌和多发性骨髓瘤等。虽然 PLD 与传 统蒽环类药物相比毒性小，但临床应用中也存在多种不良反应，为规范 PLD 相关不良反应的管理，保障临床治疗效果，提升患者的生活质量，特 制订本专家共识 ，为临床实践提供参考。 一、PLD的理化性质及药代动力学 1.药物结构及理化性质 ： PLD 是将盐酸多柔比星包封于甲氧基聚乙二醇的脂质体中制成，平均 颗粒直径约 90nm ，主要有效成分是多柔比星（图1 ）。多柔比星具有弱 碱性，可与强酸成盐，多见为盐酸多柔比星，分子式为 C27H29NO11·HCl ， 化学名称为 10- ［（3-氨基-2、3、6-三去氧基-α-L-来苏己吡喃基）-氧］ -7、8、9、10-四氢-6、8、11-三羟基-8- （羟乙酰基）-1-甲氧基-5、12- 萘二酮的盐酸盐。脂质体的主要膜材为磷脂，故 PLD 是具备亲水性和亲脂 性基团的两性分子。 2.药代动力学 ： PLD 经过结构修饰后，与多柔比星相比，药代动力学特征发生了明显 改变。针对实体瘤患者，PLD 在注射后 1 ～3h 内，1/3 的注射量被从血浆 中清除，剩余量在消除 T1/2 （42 ～46h ）被清除，而多柔比星的分布 T1/2 和消除 T1/2 分别为 5min 以内和 10h 以内。PLD 静脉滴注后，总多柔比 星和脂质体包裹的多柔比星的平均血浆药物动力学参数几乎相同 ，表明循 环脂质体中无药物漏出。可见，在相同剂量的条件下 ，与多柔比星相比， PLD 的血浆药物浓度提高 ，清除率下降 ，在循环系统内的滞留时间增加 ， 对造血系统肿瘤的治疗和其他各种肿瘤在血液 内癌细胞的清除有重要意 义。 由于肿瘤组织微血管不规则扩张 ，排列紊乱 ，血管内皮细胞疏松且不 连续 ，其间隙常达 400 ～500nm ，使得脂质体药物易于从局部血管渗透到 肿瘤组织 ，而肿瘤组织内缺乏功能性淋巴引流 ，从而形成脂质体药物在肿 瘤组织中被动富集、蓄积 ，即高通透性和强滞留效应 。 （enhancedpermeabilityandretention,EPR ） 研究显示，荷瘤裸鼠注射 PLD （10mg/kg ）72h ，药物浓度肝＞血浆＞肿 瘤＞皮肤＞心脏，其中皮肤的药物浓度比肿瘤低 20% ，心肌组织的药物浓 度仅为肿瘤组织的 1/4。卡波氏肉瘤患者给药后 72h ，肿瘤病灶中 PLD 的 浓度是多柔比星的 5.2 ～11.4 倍。表明 PLD 显著降低了药物在心、肾等重 要脏器的分布，减轻了多柔比星在相应脏器的毒性作用，同时增加了肿瘤 组织中多柔