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重组组织型纤溶酶原激活剂的临床应用 溶尿是治疗急性缺血性脑卒中的重要方法，能有效减少中风后的残余。1995年, 由国立神经病与中风研究所 (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS) 主持的一个里程碑性的临床试验——重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA) 治疗脑卒中试验, 结果提示急性缺血性脑卒中患者起病3 h内用rt-PA治疗, 在3个月时至少30%的患者没有残疾或仅有轻微的残疾, 而病死率没有变化 内源性纤溶酶原激活剂ninds 血液流动和凝血系统是一个高度动态平衡的过程, 维持血液流动状态。在异常情况下 (如动脉瘤或内皮细胞功能障碍时) 触发凝血, 在受累血管内形成有害的血栓, 内源性纤维蛋白溶解功能被过度抑制, 引起心肌梗死和脑梗死等缺血性疾患。 对于心肌梗死和脑梗死的病理性血凝块形成的治疗方法, 起初是简单地认为只要提高内源性纤维蛋白溶解活性, 溶解血栓就能解决问题。纤维蛋白溶解的确是纤溶酶原激活剂催化纤溶酶原形成纤溶酶的一系列酶促反应的终点。 内源性纤溶酶原激活剂有2类, 即尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂 (tissue-type plasminogen activator, t-PA) 。尽管尿激酶和t-PA裂解并激活纤溶酶原的作用位点本质上是相同的, 但条件不同。t-PA介导的纤溶酶原激活主要发生在血凝块的表面, 而尿激酶介导的纤溶酶原激活是没有血凝块选择性的 由于t-PA的靶向纤溶特点, 20世纪80年代起就开始探索用于心肌梗死和脑梗死的治疗。NINDS 第一代的溶栓剂主要是尿激酶和链激酶, 是纤溶酶原的系统性、非选择性激活剂, 能导致循环内产生大量纤溶酶, 同时伴有循环内纤溶酶原、纤维蛋白原和血浆抑制剂的消耗。 第二代溶栓剂主要是阿替普酶 (alteplase) 和阿尼普酶 (anistreplase) 。阿替普酶是根据人内源性t-PA的分子结构由基因工程改造生产, 具有纤维蛋白结合域, 理论上具有靶向血凝块的纤维蛋白作用, 而循环系统内仅能产生有限量的纤溶酶, 可减少全身纤溶酶原的消耗以及出血性并发症的发生, 是目前最主要的、标准的纤溶剂。 第三代溶栓剂是rt-PA, 为改善其药理学特性, 根据人内源性t-PA的分子结构为模板, 利用基因工程对分子结构域进行删除或糖基化修饰, 在某些位点进行个别氨基酸的置换而改造生产的变异体, 具有较长的血浆半衰期, 能抵抗天然的抑制剂, 增强纤维蛋白的结合力, 具有更高的纤维蛋白结合特异性 t-pa在血脑屏障治疗中的病理生理作用 20世纪90年代中晚期, 根据动物实验和体外研究结果推断, 纤维蛋白溶解系统的作用不只是清除血凝块, 尤其是内源性t-PA通过纤溶酶依赖性和纤溶酶非依赖性途径与中枢神经系统的其他一些体内非纤维蛋白溶解的方面有关联, 这些研究发现内源性t-PA在中枢神经系统也有许多生理作用。最显著和出人意料的是对神经血管单元和在脑内本身的作用。t-PA在脑内特定区域包括海马、杏仁核、下丘脑都有高表达。不表达内源性t-PA的小鼠存在突触可塑性和记忆形成缺陷, 对恐惧和焦虑反应受抑制, 能抵抗多种药物的成瘾性。 t-PA基因敲除小鼠海马神经元对红藻氨酸诱导的兴奋毒性损伤有一定的抵抗能力, 恢复t-PA基因后也重新恢复这种神经毒性反应。t-PA基因敲除小鼠对脑卒中和脑创伤后神经元损伤同样有一定的抵抗能力。因此, 内源性t-PA与能导致神经毒性损伤的一连串事件有关。更重要的是t-PA可以调节血脑屏障的通透性。t-PA能增加血脑屏障的通透性可能与一些临床病理特点相关, 特别是与脑出血相关。有研究报道静脉注射或脑室内注射t-PA可调节血脑屏障开放 临床研究发现外源性t-PA也能够增强脑卒中患者神经血管单元的通透性。而神经元选择性过表达t-PA的转基因小鼠没有表现出明显的中枢神经系统功能缺陷, 反而表现出更好的空间记忆和长时程电位。因此, 在正常状态下内源性t-PA本身是安全的, t-PA的神经毒性作用是损伤依赖性的。目前认为, t-PA的这些作用会对缺血性脑卒中t-PA治疗后脑出血的发生有影响。t-PA既是一个循环系统内重要的酶, 同样也是一个来源于中枢神经系统的酶, 只是最先是从血液中鉴定出来, 所以起初认为它只与止血作用有关, 因此t-PA在用于临床上溶栓治疗时, 不能忽视t-PA在中枢神经系统中的多种作用。如果要考虑进一步延长目前缺血性脑卒中溶栓治疗的时间窗会面临巨大的挑战。以往的临床研究已经证明t-PA效显著, 在脑卒中起病后特定的时间窗内用药也是安全的, 但需要考虑t-PA在中枢神经系统中的非纤溶