糖尿病及药物治疗.pptVIP

吡咯列酮的安全性(国外) ?法国；暂停销售该药物 ?德国：新患者不应该开始服用吡格列酮 ?EMA（欧洲药品管理局）：警告：该糖尿病治疗药物小幅度增加膀胱癌的风险 禁忌症：患有膀胱癌、有膀胱癌病史或者未检查的肉眼血尿患者 ?FDA：对有活动性膀胱癌的患者不使用吡格列酮对既往有膀胱癌病史的病人慎用吡咯列酮 罗格列酮的安全性 ?尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制 ?对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂 ?对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。 中国2型糖尿病防治指南（2010年版），中华医学会糖尿病学分会. 新型降糖药物：二肽基肽酶-4 （DPP—IV）抑制剂 DPP—IV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解 GLP-1 DPP—IV GLP-1无活性产物 DPP—IV抑制剂 目前常见： Januvia –捷诺维（磷酸西格列汀） DPP-4抑制剂西格列汀的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及餐后 葡萄水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) ? 肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 X 西格列汀 (DPP-4 inhibitor) 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1 GIP) ? 葡萄糖依赖性的 ? 葡萄糖依赖性的 胰腺 失活的 GIP GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha cells ? 外周组织对 葡萄的摄取 DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异 ? DPP-4 酶抑制剂 GLP-1类似物 作用机制 抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平 合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用 促进胰岛素分泌 +++ +++ 降低胰高血糖素 +++ +++ 恶心/ 呕吐 - +++ 体重减轻 ? ++ 给药途径 口服 注射 格列汀类药物药代动力学比较 化学名 Vidagliptin Sitagliptin Saxagliptin 选择性 DPP-8的270倍，DPP-9的32倍 高 DPP-8的400倍，DPP-9的75倍 分布容积 70.5 L 198 L - 蛋白结合率 9.30% 38% 可忽略不计 生物利用度 83% 87% 67% Tmax(h) 1-1.5 h 1-4 h 2 h T1/2(h) 2-3 h 12.4 h 2.5 h 达峰时间 1-1.5 h 1-4 h 2 h 代谢途径 主要肾脏水解代谢 肾脏直接排出(79%)，其余的经CYP3A4及CYP2C8代谢 CYP3A4/5介导 代谢产物 主要为无药理学活性的LAY 151 6种代谢产物 有药理学活性的DPP-4 inhibitor，M2 (BMS-510849) 清除（肾/胆） 85%经尿排泄，15%经粪便排泄 87%经尿排泄，13%经粪便 75%肾排（24%为原型）25％胆道排泄 肾功能不全 轻度无需调整剂量；中、重度及终末期肾病：1/2剂量; 轻度无需调整剂量;中度：1/2剂量;重度：1/4剂量 轻、中度及终末期肾病：2.5 mg qd 肝功能不全 肝功能损伤患者，包括开始给药前ALT或AST正常值上限3倍的患者不推荐使用 轻度或中度肝功能不全的患者,无须剂量调整。目前无严重肝功不全患者经验 无需调整剂量 胰岛素抵抗 胰高糖素 抑制不足 ?细胞 功能失调 胃肠道吸收 葡萄糖 慢性β细胞 功能衰竭 胰岛素 分泌不足 β细胞 功能异常 2型糖尿病现有治疗选择 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 未解决 未解决 二甲双胍 格列酮类 磺脲类 格列奈类 α-糖苷酶 抑制剂 以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 类似物 利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物 Knudsen et