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. . 精品 精品 合理药物设计 合理药物设 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广 义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等， 义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等， 寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水 寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水 平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过 平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过 对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进 对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进 行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理 行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理 学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐 学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐 步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进 步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进 行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设 行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设 计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行 但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自 身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结 身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结 构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究 构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究 的基础上进行受体形状推测 的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有 关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被 关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被 研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将 研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将 药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定 药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定 量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同 量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同 的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测 小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何 (Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体 (Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR 中，CoMFA 是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA 是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建 立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法 药效基团模型方法是另一种重要的间接药物合理设计方法。所谓“药效团”是对一系列活性化合物具有的共同特征(包括特定的化学基团、氢键基团、正负电荷基团和疏水基团等)。药效基团模型方法结合这些药效团信息，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到