疾病状态下的药代动力学演示文稿.pptVIP

* 不同肝功能（CTP评分）调整剂量的药物 药品 推荐剂量 CTP评分5-6 CTP评分7-9 CTP评分10-12 氨普那韦 NA 450 mg q12h 300mg q12h 托莫西汀 NA ? 剂量 ? 剂量 加兰他敏 NA 不超过16mg 不建议使用 西罗莫司 减至正常剂量的2/3 减至正常剂量的2/3 减至正常剂量的2/3 文拉法辛 NA 剂量减半 减量至少50% 伏立康唑 ?正常的起始剂量 维持剂量减少1/2 不建议使用 当前第95页\共有96页\编于星期一\7点 * 肝性脑病 肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是 由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神 经系统功能失调的综合症。 由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能 被排除，同时，由于门静脉-体循桥的建立使某些毒素 可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。 通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可 能是主要原因。 肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另 外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂 也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。 ? 当前第63页\共有96页\编于星期一\7点 * 肝功能衰竭 肝功能衰竭(hepatic failure)肝细胞受到广泛、 严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临 床综合征，简称肝衰竭。 临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、 脑、肺水肿等 任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导 致肝功能衰竭。 当前第64页\共有96页\编于星期一\7点 * 已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病 药源性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 黄疸 α1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病 当前第65页\共有96页\编于星期一\7点 肝细胞损害引起的生理功能障碍 代谢障碍 糖代谢 可导致低血糖 蛋白代谢 主要是低蛋白血症 电解质代谢紊乱 钠、水储留 胆汁分泌和排泄障碍 可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积 凝血功能障碍 凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活减弱 * 当前第66页\共有96页\编于星期一\7点 肝功能损坏引起的药物体内过程的改变 使药物的蛋白结合率降低 * 蛋白质合成的障碍 出现低蛋白血症： 血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少； 可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低， 代谢酶数量的减少，影响药物代谢 生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低 胆红素代谢障碍 当前第67页\共有96页\编于星期一\7点 与药物代谢相关酶的活性的变化 急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻 度降低 慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加 重，药酶活性呈明显的降低 对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢 性肝病过程中活性降低也是轻微的 P450酶系以外的酶的活性仅有轻度降 低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的 活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。 * 当前第68页\共有96页\编于星期一\7点 * CYP450酶系的含量的减少 在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝的63%、36%和47% CYP450酶活性降低 肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低 当前第69页\共有96页\编于星期一\7点 * 肝硬化导致肝清除率下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内 药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的 固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化时，肝脏的血流也明显降低，导致肝的 总的清除率（CLh）降低 肝