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磺脲类应用新共识第一页，共四十页，2022年，8月28日 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新 共 识 内 容第二页，共四十页，2022年，8月28日 历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应1942年Jambon1955年Fanke和 Fuchs第三页，共四十页，2022年，8月28日 1955—1966年 第一代磺脲降糖药（ 甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1996年新一代磺脲药物（格列美脲）第四页，共四十页，2022年，8月28日 国内常用的各种磺脲药物的药理特点每日剂量服药次数达峰时间(hr)(hr)13660肾1氯氯磺磺丙丙脲脲甲甲磺磺丁丁脲脲格格列列本本脲脲格格列列吡吡嗪嗪格格列列吡吡嗪嗪控控释释片片格格列列喹喹酮酮格格列列齐齐特特药名药名(每m日g)剂量(mg)服(药次次/日数()次/日)达峰时间(hr)半半衰衰期期 ((hhrr))作作用用时时间间代谢/排泄代谢/排泄110000--550000505000--330000001.12.52-51-5152.52-.53-0305-205-2015-151-8108040-4302-30201-8 1-812-3 2-31-3 1-31-3 1-311-3 1-31-2 1-21格格列列美美脲脲2-72-73-43-42-62-61-3 1-36-126-122-3 2-3363-283-2810771-21-2101-01-2125-9 5-9606-126-1216-1264-2412-1224-2424810-1204-2416-1264-24肾肝肝/肝肾/肾肝/肝肾/肾肝/肾肝/肾肝/肝肾/肾肝/肝肾/肾肝(hr)第五页，共四十页，2022年，8月28日 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新 共 识 内 容第六页，共四十页，2022年，8月28日 依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径胰腺内作用机制不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径胰外作用机制第七页，共四十页，2022年，8月28日 KATP的结构第八页，共四十页，2022年，8月28日 KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6. x）×4第九页，共四十页，2022年，8月28日 胰岛素促分泌剂--化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2SSSSSSKir6.2Kir6.2Kir 6.2Kir6.2BBBBBBAshcroft FM Diabet第o十l页o，g共i四a十a页，1290292年9，8月28日 电压依赖的Ca2+ 通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻断KATP通道-40 mV胰岛素释放胰腺 b细胞第十一页，共四十页，2022年，8月28日 磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径Ref. Diabetes 2002, 51: S33– S36第十二页，共四十页，2022年，8月28日 近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制胰外作用机制第十三页，共四十页，2022年，8月28日 格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：可使 （胰腺切除）狗的血糖降低（肌肉）中具大量研究报道：格列美脲在离体培养的脂肪细胞和 有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用胰外作用机制第十四页，共四十页，2022年，8月28日 细胞内特异的蛋白磷酸化酶促进GLU4/1 转位激活糖原合成酶激酶－3的活性促进外周组织的葡萄糖利用格列美脲激活降低糖原合成酶胰外作用机制第十五页，共四十页，2022年，8月28日 对GLUT4转位/去磷酸化的作用(离体大鼠心肌脂肪细胞)第十六页，共四十页，2022年，8月28日 胰外作用机制格列美脲第十七页，共四十页，2022年，8月28日 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性 磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新 共 识 内 容第十八页，共四十页，2022年，8月28日 磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性FPG250mg/dl、有较