氢化可的松的生产工艺演示文稿.pptVIP

* 2 16α,17α-环氧黄体酮的制备⑴ 工艺原理双烯醇酮乙酸酯经环氧化反应和沃氏氧化反应后，得16α,17α-环氧黄体酮 (简称环氧黄体酮或氧桥黄体酮)。 在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用“皂化-萃取法”回收套用。将氢氧化钠加入到双烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐;该皂化物易溶于甲醇，而母液中的双烯醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约8%。 当前第31页\共有80页\编于星期一\4点 * 双烯醇酮乙酸酯 环氧物中间体 (1)环氧化反应 C-3位上的横键酯基也被水解为醇 当前第32页\共有80页\编于星期一\4点 * (2) Oppenauer氧化反应 该反应将C-3羟基氧化为酮。在环氧物中间体分子结构中，C-3羟基为仲醇:Openauer反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。氧化剂为环己酮，催化剂为异丙醇铝。 环己酮 氧化剂 催化剂 异丙醇铝 当前第33页\共有80页\编于星期一\4点 * ⑵ 工艺过程 1)环氧化反应 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T≤30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐加入过氧化氢，控制T≤30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下， 环氧物中间体熔点在184℃以上,即为反应终点。 静置，析出，得熔点184℃～190℃。 当前第34页\共有80页\编于星期一\4点 * 2) Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。 干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210 ℃，收率75%。 当前第35页\共有80页\编于星期一\4点 * 当前第36页\共有80页\编于星期一\4点 * 当前第37页\共有80页\编于星期一\4点 * ⑶ 反应条件及影响因素 (1)过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸; ∴反应必须始终在足够的氮气下进行,避免接触空气。 另一方面，应严格控制反应温度不能超过30℃，否则会导致过氧化氢(双氧水)分解和过氧化钠的形成，引起爆炸，但温度低于22℃会使反应时间延长。 (2)环氧化反应终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。若过氧化氢含量大于0.5%,而环氧物的熔点低于184℃时，则可适当提高反应温度(但不超过30℃)继续反应，直至达到上述两项终点测定指标。若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%时，则应适当补加过氧化氢继续反应。 当前第38页\共有80页\编于星期一\4点 * (3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。当pH＜8时，则环氧化反应进行不完全。 又有报道:在环氧化反应的同时，有16α-甲氧基副产物产生，且随PH值的增大，这一副产物增多。 另外反应液中的金属离子，尤其是有铁离子，会使过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，从而使pH值下降; ∴必须注意除去金属离子。而这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以在配制氢氧化钠液时。当呈现红色时(表明金属离子含量大)，应加入少量硅酸钠使其成为硅酸盐沉淀而除去。 当前第39页\共有80页\编于星期一\4点 * (4) Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环己酮的配料比使反应向正方向移动;一般为理论量的3～4倍。 (5) Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则 异丙醇铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。 ∴本反应操作时，设备和原辅材都应无水。环氧化合物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。 (6) 反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。 现使用氢氧化钠液使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠(NaA1(OH)4)，便于分离除去。 当前第40页\共有80页\编于星期一\4点 * 3、17α-羟基黄体酮的制备 ⑴ 工艺原理 由环氧黄体酮经上溴、开环和氢解除溴等反应，制得l7α-羟基黄体酮。 ① 上溴开环反应 16α,17α-环氧黄体酮在酸性条件下极不稳定、 很易开环生成反式双直立键的邻位溴化醇。 邻位溴化醇 当前第41页\共有80页\编于星期一\4点 * ② 催化氢化反应(脱溴反应) 本反应属于卤代烷的脱卤反应，即氢解反应，催