下丘脑室旁核的神经内分泌机制.docxVIP

下丘脑室旁核的神经内分泌机制 靠近第三脑室，呈一条直线，后半向脑沟，头和腹部靠近视交叉处。PVN是一个重要的神经内分泌核团, 可分为大细胞部、小细胞部、背侧帽部三个部分。其中大细胞主要合成催产素 (OT) 和加压素 (VP) , 小细胞分别合成促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 、甘丙肽 (GAL) 、生长抑素、促甲状腺激素释放激素和少量催产素、加压素等。已经发现雌激素对PVN的神经内分泌活动具有重要的调节作用, 而雌激素受体 (ER-α和ER-β) 在PVN内的表达具有动物种属差异性。本文就PVN内雌激素受体的表达及其可能的生理意义作一简要论述。 一、 激素对cck诱导的“饱感” 有文献报道PVN内有芳香化酶 (即雌激素合成酶) 免疫反应性和酶活性, 提示该部位的结构与功能可能受雌激素的调节 (Sanghera.1991, Foidart.1995) 。早已有研究证实了PVN内OT和VP的表达受雌激素的调节, 近年研究发现PVN内的雌激素植入能显著增强PVN内CCK诱导的“饱感”, 进而降低动物的摄食与体重, 提示雌激素能通过PVN对摄食产生调节 (Butera.1996) 。PVN内GAL的表达也受雌激素调节, 而这种调节可被雌激素拮抗剂抑制 (Gabriel.1993) 。雌激素会导致大鼠血液中OT浓度升高 (Yamaguchi 等.1979) 、诱导OT mRNA表达增加 (Chung等.1991) ;在哺乳早期补充雌激素能阻止分娩后PVN内VP mRNA的下降 (Thomas等.1996) , 提示雌激素能调节VP和OT的表达。 二、 膜激素受体 虽然Pietras等 (1977) 认为可能存在一种可对雌激素做出迅速反应的细胞膜雌激素受体, 而且其存在性已被广泛认可, 但这种膜雌激素受体至今尚未被克隆出来。目前已克隆出了两种雌激素受体, 即ER-α和ER-β, 二者均属核受体超家族成员, 分别于1986年和1996年被克隆出来。研究发现两种ER在不同种属动物的PVN内的表达水平有差别, 表明ERs在PVN的表达具有动物种属差异性。 (一) pvn内er-- 1996年以前的研究发现大鼠PVN能富集同位素标记的雌激素, 但是在该部位却检测不到雌激素受体的表达, 这让研究者很是困惑。ER-β被克隆出来以后, Shughrue首先报道了在正常大鼠PVN内ER-β的表达非常高, 但ER-α的表达微弱;Li等 (1997) 应用免疫细胞化学研究发现大鼠PVN有很高水平的ER-β蛋白表达, 免疫阳性物质主要位于细胞核, 其它文献也有类似的报道 (Alves, 1998) 。以上结果提示在大鼠PVN是ER-β而非ER-α介导了雌激素对PVN的神经结构和神经内分泌活动的调节。 对大鼠的研究发现, ER-β免疫阳性反应主要见于PVN小细胞部的内侧、背外侧腹区和背区, 以及大细胞部的后部、 内区和外区。大细胞部的表达明显较其它几个部弱 (Alves. 1997, Stephen.1998) 。而Shughrue等的原位杂交实验却发现阳性细胞大多数存在于大细胞部的细胞, 最高表达在后部, 主要在内侧、背盖部, 小细胞部也有少量被标记的细胞。造成ICC和ISH结果不一致的原因尚不清楚。 研究发现PVN内ER-β免疫阳性反应见于几种肽能神经元。PVN从嘴侧到尾侧的整个区域都存在各种水平的表达ER-β mRNA的OT免疫阳性神经元, 最高水平的表达见于PVN尾部、腹侧和背内侧。PVN内大多数VP免疫阳性神经元也能表达ER-βm RNA (Hrabovszky. 1998, Laflamme. 1998) 。ER-β高表达的VP免疫阳性细胞见于小细胞部的尾外侧区, 而内侧PVN的小细胞部神经元几乎不表达 (Laflamme. 1998) 。尾侧PVN的绝大多数表达ER-β mRNA的细胞也呈促肾上腺皮质激素释放素免疫阳性。 因此, 在大鼠PVN, ER-β是唯一的雌激素受体, 介导雌激素对大鼠PVN神经结构与功能的调节。 (二) er-在小鼠pvn中的表达 Shughrue等于1999年对ER-α基因敲除小鼠的原位杂交实验研究发现, 小鼠PVN内有ER-β mRNA的密集分布。 利用125I -雌激素分别注射入敲除ER-α基因小鼠和野生型小鼠, 发现放射性标记出现在敲除ER-α基因 小鼠的PVN以及利用竞争性实验消除了ER-α结合力的野生型小鼠PVN, 说明ER-β mRNA在小鼠PVN内转录成了有生理活性的蛋白质 (Shughrue. 1999) 。 进一步研究表明ER-β免疫阳性反应也见于小鼠PVN的细胞核。 研究发现雌激素导致野生型小鼠PVN内OT转录明显增加而VP转录降低, 这种调节在敲除ER-β基因后完全消失。而免疫细胞化学实验也发