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线粒体与ampk调节细胞能量代谢的机制 真核生物是一种非常保守的蛋白激酶。整个酶由三个亚单位组成（图1）。亚单位为，两个亚单位为和。哺乳动物的催化亚单位存在两种亚型 (α1、α2) , 调节亚单位分别有两种和三种亚型 (β1、β2, γ1、γ2、γ3) 。其中, γ亚单位与AMP结合, β亚单位与其它蛋白或底物结合, 将AMPK定位于细胞内的亚器官, 使其发挥作用。AMPK是感受细胞能量变化的高度保守的感受器, 对ADP:ATP和AMP:ATP比率的改变非常敏感, 在代谢应激或受到能引起细胞能量失衡的外源性化合物刺激时, ADP:ATP或AMP:ATP比率升高, 激活AMPK。激活的AMPK一方面抑制消耗ATP的合成代谢, 保存能量;另一方面刺激产能的分解代谢, 产生更多ATP, 供应急所需, 如刺激脂肪酸的氧化。当机体处于缺血、缺氧、饥饿、运动、应急等能量危机状态时, 上升的AMP会与γ亚单位AMP结合位点相结合, 引起全酶构像的改变, 使AMPK激活。然而, AMP作为一种变构分子, 只能引起3~5倍的酶活性增加, 酶的完全激活还需要上游蛋白激酶对其催化中心第172位点的苏氨酸 (threonine 172) 的磷酸化, 这些上游蛋白激酶包括LKB1、Ca MKK (Ca2+/calmodulindependent protein kinase kinase) 、TAK1 (TGF-β-activated protein kinase 1) 等, 但目前比较肯定的是前两种蛋白激酶。LKB1作为AMPK的主要上游蛋白激酶, 广泛存在于体内各细胞中, 为肿瘤抑制因子, 它的突变失活常见于肿瘤中, 并且在癌变与肿瘤的进展中起着重要作用, 提示AMPK可能与肿瘤有关。 大量的研究资料表明, AMPK在代谢性疾病的病理生理变化中起重要作用。在肥胖患者、Ⅱ型糖尿病患者及相应的动物模型试验中发现, 肝脏、脂肪和肌肉等外周组织中的AMPK活性均下降。临床上常用的抗糖尿病药二甲双胍 (metformin) 为AMPK的药理学激活剂, 它可以通过抑制线粒体氧化呼吸链复合物I, 使细胞内AMP增加, 导致AMPK的激活;在代谢性综合征动物模型实验中, 使用AMPK激活剂可以降低血糖浓度, 缓解高血糖症、高血脂症, 使症状得到改善。因此, AMPK被认为在抗糖尿病和代谢综合症中起重要作用, 成为有着广泛前景的治疗靶点。 近年来, 随着人们对肿瘤细胞代谢的认识不断加深, AMPK在肿瘤发病中的作用也受到广泛关注。大量的研究表明, AMPK可以通过调节细胞代谢抑制肿瘤细胞的增殖。肿瘤细胞的能量代谢不同于正常细胞, 有独特的能量代谢特征。正常条件下, 机体内绝大部分细胞通过线粒体的氧化磷酸化获得能量, 在应急时, 如缺氧, 通过线粒体外细胞质中的葡萄糖酵解途径补充能量。有氧磷酸化产生ATP的效率远高于糖酵解, 而肿瘤细胞即使在有氧条件下, 糖酵解依然为其主要能量合成来源, 这一现象被称为Warburg效应。研究表明, 肿瘤细胞通过增加葡萄糖的摄取和加速糖酵解来合成ATP以满足代谢需求。肿瘤细胞糖酵解除了提供能量以外, 其中间产物也可作为其他合成代谢的前体, 此时线粒体也为脂肪酸和氨基酸的合成提供前体;虽然, 肿瘤细胞中线粒体功能完整, 但是, 糖酵解的产物丙酮酸进入线粒体进一步代谢的能力下降。因此, 一般认为, 如果能抑制肿瘤细胞的Warburg现象, 恢复线粒体的有氧能量代谢, 可以达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。有趣的是, 最新的研究表明, AMPK可以抑制肿瘤的Warburg效应。因此, AMPK在肿瘤的防治中有着广泛的应用前景。 线粒体起源于α-变形菌门, 像它们祖先细菌一样, 线粒体由分开的功能各异的外膜和内膜组成, 两层膜之间存在膜间隙, 中央为基质。目前研究发现, 线粒体内含有超过1 500种蛋白, 其中线粒体本身编码13种蛋白, 由线粒体特有的环状基因组—线粒体DNA (mt DNA) 编码。线粒体有着许多不同却又相互联系的功能:产生ATP和许多生物合成中间产物, 参与细胞应激反应例如自噬和凋亡等。越来越多的人类遗传疾病被证明与线粒体功能紊乱有关, 许多常见的基因缺陷疾病如神经退行性疾病、心肌症、代谢综合征、癌症和肥胖等也与线粒体密切相关。线粒体疾病涉及面非常广, 可以影响多个器官, 出现在多个年龄阶段, 通过任何一种染色体遗传获得。但目前对线粒体功能异常仍没有很好的治愈方法, 主要的治疗策略还只是针对症状的缓解。AMPK作为细胞能量感受器可以调节细胞的能量代谢、细胞的增殖和生长以及细胞其他方面的功能, 抑制癌症的发生发展。有关AMPK对细胞代谢和生长的调控以及在相关疾病中的变化和作用, 已有大量综述报道, 本文不再赘述, 而是围绕AMP