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抗生素的细胞药代动力学研究 一些病毒可以存在于真核细胞中，并在繁殖。它不仅可以避免寄生虫的液体免疫，还可以避免抗生素的作用。这种细胞疾病也导致反复感染和持续性疾病。抗生素在胞内的抗菌活性往往很差, 导致病原菌的耐药突变株很容易形成。因此, 迫切需要解决如下几个问题: (1) 抗生素在胞内的抗菌效果究竟如何; (2) 抗生素的胞内活性跟哪些药代动力学参数相关; (3) 如何提高抗生素在胞内的活性。 传统的药物代谢动力学并不能完全解释药物在一些特定组织中的药理学作用, 如肿瘤、脑组织等。有些药物并不能在靶细胞中富集, 导致了药效的降低。因此血浆中抗生素的浓度往往并不能反映药物在细胞内的抗菌作用。抗生素必须先通过细胞膜, 与细胞内的靶病原菌结合, 然后才能发挥其胞内抗菌作用, 抗生素在细胞内的蓄积和分布是决定抗生素在细胞内抗菌活性的重要参数。因此, 基于血浆浓度的抗生素经典药动学研究不足以有效地预测抗生素体内药效, 开展抗生素的细胞药代动力学研究势在必行。 本综述旨在将抗生素的胞内药代动力学参数与其胞内抗菌活性结合起来, 总结影响抗生素胞内活性的PK/PD参数, 并且探讨优化其胞内活性的策略。 1 胞外-溶酶体/一性离子型病原菌的感染途径 抗生素必须先与细胞内的靶病原菌结合才能发挥其作用, 因此, 了解病原菌在细胞内寄生的具体定位是非常关键的。研究者发现, 除了一些专门寄生于细胞内的微生物, 一些常见的病原菌在某些特定条件下也会在胞内生存。病原菌进入细胞后会采取多种方式来逃避细胞正常的“胞外-溶酶体/吞噬空泡”吞噬程序。表1总结了一些胞内专有型及条件型病原体侵染的靶细胞及其胞内定位。几乎所有的致病菌在侵入细胞后都首先进入有膜包被的吞噬空泡中, 随后发生如下变化:有些病原菌在内吞后不久即可以逃离吞噬体内的酸化和隔离, 避免传统的胞吞降解路线, 最终到达pH中性并且富营养的细胞质, 如利斯特菌、志贺菌和立克次体;有些病原菌停留在吞噬体中, 并与新形成的内含体融合, 如分枝杆菌;有些病原菌虽然仍停留在吞噬体中, 但无法与其他空泡融合, 如布鲁氏菌、沙门氏菌和弗朗西斯菌;衣原体也停留在吞噬体中, 并且转换成为特异实体;在某些情况下, 含有病原菌的吞噬体会以异常的自吞形式与内质网融合, 如军团菌;还有一些菌可以抵抗吞噬体与溶酶体融合, 并且在吞噬空泡中繁殖, 如金黄色葡萄球菌和柯克斯菌。 2 细胞药代动力学 经典药代动力学关注药物在血浆和组织水平的吸收、分布、代谢和排泄, 而细胞药代动力学着眼于药物在单个细胞上的渗透、分布、降解和外排。这两方面是紧密结合的, 因为药物在细胞内的处置往往决定了其在整个机体内的药动学命运。表2列举了常见抗生素的细胞药动学特性。 2.1 酰胺类抗生素的药代动力学 β-内酰胺类主要是通过被动扩散进入细胞内, 平衡时药物的胞内/胞外比不超过1。大多数β-内酰胺类抗生素呈弱酸性, 这一类物质在弱酸性的有膜隔室中的蓄积量往往小于碱性和中性隔室, 因此β-内酰胺类抗生素虽然有穿透生物膜的能力, 但很难在与胞外相比偏酸性的细胞内蓄积, 尤其是溶酶体和酸性空泡这类低pH、病原菌易蓄积的隔室。β-内酰胺类的肠道吸收是通过一些小肽的转运体如PEPT1, 或单羧酸化合物的转运体如MCT1, 而肾小管细胞的重吸收是通过肽转运体PEPT2和有机离子转运体如OCTN2。然而这些转运体对不同的β-内酰胺类的识别差异很大, 这就解释了为什么不同的β-内酰胺类抗生素的口服生物利用度和清除率会有很大差异。 氨基糖苷类药物是一类含多氨基的大极性分子, 与膜上的酸性磷脂或内吞受体兆蛋白 (megalin) 结合, 通过吸附内吞及受体介导内吞的两种途径进入细胞内。氨基糖苷类药物进入到胞内的速度非常缓慢, 然而有些细胞, 如肾近端小管和内耳毛发细胞, megalin的表达非常高, 因此, 氨基糖苷类药物在这类细胞上的蓄积非常广泛与迅速。 与β-内酰胺类和氨基糖苷类药物相反, 大环内酯类药物在几乎所有细胞中都呈现高蓄积量。基于他们的弱碱性特征, 大环内酯类药物大多以带正电荷、低渗透的形式蓄积于溶酶体中。不同大环内酯类衍生物之间的蓄积程度差异也较大。红霉素及单碱基大环内酯的蓄积量相对较低, 而二元碱基的药物, 如阿奇霉素、罗红霉素、泰利霉素等蓄积量明显增大。溶酶体内pH约为5, 不超过细胞总体积的5%～10%, 因此溶酶体内的药物浓度可达到胞外的100倍, 而对于二元碱基的药物来说, 甚至能达到10000倍。 喹诺酮类可以通过简单被动扩散进入细胞, 但是达到平衡时胞内浓度一般要高于胞外浓度。喹诺酮类可以扩散到各个细胞器, 且无靶向结合。药物进入细胞的速度非常快, 但是究其机制目前并没有很令人信服的解释。有研究发现, 喹诺酮类可通过嘌呤类及氨基酸类的内向转运体