制药工业微生物控制及无菌保障.docx

制药工业微生物控制及无菌保障 王晓明 目录 TOC \o 1-2 \h \z \u 前言 1 概述 3 微生物控制总论 10 CCS 文件的撰写 13 风险评估 18 第一章： 基础设施 31 厂房、设施 32 设备 36 空调系统 38 洁净级别 40 洁净公用系统 57 第二章：生产运营及维护 62 人员培训及更衣 62 洁净区人员行为规范 64 清洁、消毒、灭菌 69 人、物流、废物流 89 虫害控制 89 预防性维护 89 第三章：工艺控制 91 微生物控制方法 91 工艺操作规程和控制 96 第四章：产品控制 107 新产品引入 109 第五章：持续的微生物检测、监测及APS 112 微生物实验室最佳实践 114 环境、公用洁净系统和人员的监测 126 无菌检查 143 微生物负载及微生物限度 147 菌种鉴定 153 细菌内毒素 154 容器密闭系统完整性测试（Container Closure Integrity Test, CCIT） 164 无菌工艺模拟　Aseptic Process Simulation , APS 171 微生物污染调查 180 微生物污染调查凡例 200 水系统 200 霉菌调查 205 隔离器 217 流感疫苗中间产品的细菌内毒素检测 219 后记 222 致谢 223 附录 一： 参考文献 225  PAGE 3 PAGE 2 前言 制药中的微生物控制及无菌保障是一个系统工程。 须举“全村之力”来完成并维持。每个公司应该有从上（CEO）至下的统一认识。因为微生物是一群看不见的生物。微生物控制措施，往往看不到明显的、即时的成效，同时这些控制措施通常非常昂贵。 这就给一些不懂微生物的高管一个错误的概念，认为钱花得不值得。 本文作者王晓明，1987年毕业于首都医科大学医学系。在首都医科大学附属红十字朝阳医院内科血液病专科任住院医生。于1989年赴美国纽约瓦格纳学院学习微生物学细菌专业，并于1992年获微生物硕士学位。 1990年起，作者在美国和中国大、中型制药企业从事微生物控制及无菌保障工作至今。 曾在美国SGS公司，Johnson Johnson公司， ImClone 公司，及Eli Lilly 公司及信达生物制药有限公司任微生物实验室操作员，主管，经理，QA 无菌专员，QC 微生物执行总监，MST无菌专家等职。工作中曾多次参与撰写BLA申报资料，并多次参与包括FDA在内的各种审计。作者于2006至2014年，作为兼职教授，在美国纽约瓦格纳学院教授 “临床微生物”，“工业微生物”及“病毒学”等课程；于2006至2010年，任PDA Metro Chapter财务官；于2008年至2010年，任Society of Industrial Microbiology NJ (SIMNJ) 分会副会长。有丰富的微生物控制的理论知识和实践经验。作者在工作期间，全程参与了三条博世灌装线的D/I/O/PQ，参与了设计单克隆抗体和CAR-T厂房工作。 微生物控制是永无止境的，控制措施的投入往往看不到立刻的可见的收益。所以各司应该组织好各方面的专家，认真做好风险分析，以求花费最少的资源，得到最大的收益。本书为作者收集了多年在微生物控制和无菌保障方面的经验，结合相关法规，以自己的亲身经历，深入浅出，图文并茂地娓娓道出微生物控制的关键点和策略。给读者以一线的作战经验，以讲故事的形式，把作者到目前为止三十二年来栽的跟头，与大家分享。希望成为一本对业界有帮助的作品。 值得提出的是，本书是作者结合了各地法规与长期微生物控制实践，特别是在多次接待各个地区（包括FDA）的审计检查和审计各种供应商、服务商的经验，写出的个人经历。法规是一个最低要求，对法规的解读，每个公司，每个审计官是不一样的。 很多审计官在提出缺陷的时候，都多少带一些主观判断。所以并不能代表按照书中的内容去做，能保证通过审计。请大家按照科学评估，谨慎使用。另外，行文中提到的很多微生物控制的措施和操作，在各地区的法规、各地区的GMP指南、各种专业协会（例如PDA等）的文献中，皆有详细的描述。作者不再赘述那些文献里的内容，或以标题的形式做为提示，而是将行文重点，着重在实践过程中的经验和注意事项。望读者悉知。 微生物控制方方面面，微生物污染形形色色。本书是作者几十年来工作的经历和总结，并不能包含微生物控制无菌保障的所有元素。也希望本书成为一个引子，抛砖引玉，提起业界