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丁丙诺啡的生物活性 氨基丙醇酸是半合成氨基丙烯酸酯的衍生物。自20世纪60年代发现后,其实验室研究和临床应用研究逐步扩大和深入。丁丙诺啡在发现初期被归属于阿片受体部分激动剂。由于在某些动物疼痛模型实验中显示的呈钟形量效曲线的镇痛作用模式误推导到人,使其在有些国家不被作为治疗重度疼痛的主要品种,导致其使用范围受到限制,尤其在20世纪90年代初期的癌症疼痛治疗中受到冷遇。但在欧洲和大洋洲,临床应用丁丙诺啡有增无减。临床实践积累的资料显示,尽管丁丙诺啡属于μ阿片受体部分激动剂,但能有效治疗重度疼痛,其镇痛作用强度比吗啡高25~30倍(肌肉注射给药),并且呼吸抑制、便秘等副作用较小,药物依赖性较低。众多学者逐步重视并陆续开展丁丙诺啡的基础药理和临床应用研究。研究证实,丁丙诺啡作为阿片类药物,药理性质不是简单类似于吗啡,而有着不同于其他μ阿片受体激动剂的药理特性,预示其颇具临床应用价值。近年来,丁丙诺啡不仅有注射剂用于急性镇痛,还开发了舌下片、透皮贴剂等多种剂型,用于慢性疼痛、癌性疼痛、神经源性疼痛的止痛治疗;并且可替代美沙酮治疗阿片类物质成瘾患者,已成为临床治疗疼痛和药物依赖备受关注的药物。本文介绍近丁丙诺啡对其镇痛药理特性进一步研究的资料,以期对其临床应用的有效性与安全性有深入认识。 1 丁丙诺啡的抗阿片效应 在阿片受体家族中,传统的μ、δ和κ阿片受体3个成员虽然介导不同的生理功能,但许多配体或阿片类药物结合并激活这些受体均可产生一些相似的药理作用。阿片受体家族的第4个成员阿片孤儿受体,亦称阿片受体样(opioid recepor like 1,ORL-1)受体,与传统阿片受体的结构相类似,而功能特性显著不同。μ、δ和κ阿片受体选择性配体对ORL-1受体亲和力甚低,基本不与这种受体产生相互作用。ORL-1受体被其内源性配体孤啡肽(orphaninFQ/nociceptin,OFQ/N)激活可使痛阈下降,增强痛觉过敏(hyperalgesia)或异常性痛(allodynia),呈现抗阿片的镇痛作用。 丁丙诺啡是中枢作用的镇痛药,化学结构中含有吗啡结构的基本骨架,但有一些显著特征,即含有环丙甲基(图1),由此决定了丁丙诺啡具有某些与阿片受体相互作用的动力学特征。丁丙诺啡对μ、δ和κ阿片受体有较高的亲和力,对μ阿片受体亲和力最强,呈激动作用;对δ和κ阿片受体呈拮抗作用。此外,其还与ORL-1受体也有一定的亲和力,尽管亲和力远弱于μ、δ和κ阿片受体(表1),但对丁丙诺啡的药理性质有复杂影响。就镇痛作用而言,丁丙诺啡可在相对低的剂量下激活μ阿片受体,产生完全有效的镇痛作用;当剂量提高达到足以激活ORL-1受体时,产生抗阿片镇痛作用,使丁丙诺啡镇痛效应出现钟形的量效曲线。对ORL-1受体没有亲和力的吗啡等μ阿片受体激动剂在高剂量下也不能有效激活ORL-1受体,其镇痛作用不受影响。 ORL-1受体拮抗剂在正常小鼠可增强丁丙诺啡的镇痛作用,而对于缺乏ORL-1受体基因的小鼠,丁丙诺啡的镇痛作用没有改变。近期的研究资料表明,ORL-1受体的内源性配体OFQ/N在吗啡依赖大鼠能阻断纳洛酮催促的湿狗样颤抖,而对于缺乏ORL-1受体基因的小鼠纳洛酮催促跳跃反应显著增加。由此推测,丁丙诺啡有限的身体依赖性潜力不仅与其从μ阿片受体解离缓慢或不完全解离的动力学特征有关,还与同ORL-1受体的相互作用产生抗阿片效应有关。脑室注射ORL-1受体的内源性配体OFQ/N可减弱吗啡引起的脑奖赏区域细胞外多巴胺的增加和阻断吗啡的条件性位置偏爱效应。丁丙诺啡的奖赏效应是由μ阿片受体介导的,高剂量丁丙诺啡激活ORL-1受体产生同OFQ/N一样的减弱μ阿片受体介导的奖赏作用,导致丁丙诺啡引起细胞外多巴胺增加和奖赏效应呈钟形作用模式。 2 丁丙诺啡在不同损害强度的阿片类药物中的单因素作用及其表现 丁丙诺啡是阿片类强效镇痛药。以往在啮齿类动物的热刺激疼痛模型中其镇痛作用呈现钟形量效曲线,而将该镇痛作用理解为有平顶效应(ceiling effect),导致其在临床有保留地使用。但在临床实践中却未观察到丁丙诺啡的镇痛作用出现平顶效应或钟形量效关系作用模式。注射用药、舌下用药和透皮用药治疗中重度急性疼痛、癌症与非癌症慢性疼痛均显示与μ阿片受体完全激动剂相似的镇痛作用,使研究者们进一步审视丁丙诺啡镇痛的药理学特征。 Christoph等在大、小鼠多种性质和强度的急、慢性疼痛模型进行的丁丙诺啡镇痛效应研究资料表明,丁丙诺啡在急性热刺激疼痛模型(如热板法)、急性炎性疼痛模型和神经源性的痛觉过敏与异常性疼痛等模型都显示强的、完全有效的镇痛作用。在完全有效的剂量范围内,丁丙诺啡镇痛作用呈线性量效关系。只有用药剂量显著高于有效镇痛剂量,才出现镇痛作用减弱。并且对神经源性疼痛镇痛疗效好于吗啡等其他阿片