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无菌药品的污染控制策略 在无菌药品生产工艺中，防止污染是无菌生产设施中最大的目标。由于每个受污染的要素都可能严重危害患者，因此消除污染对于无菌药品来说是最重要的，必须建立无菌药品生产的污染控制策略。 法规背景 2017年12月发布的欧盟GMP附录1《无菌药品的生产》草案中提出了重要的理念——污染控制策略，同时草案中说明“应当在整个设施内实施污染控制策略以便评估所有采用的控制和监测措施的有效性”。 对无菌药品生产企业来说，应在制药质量体系之下建立有效的污染控制策略并进行维护，该策略也可供其他非无菌药品企业进行参考。 基于生命周期的方法建立污染控制策略 ICH Q10制药质量体系中关于控制策略的定义为“根据当前对产品和工艺的理解而产生的一系列保证工艺性能和产品质量的有计划的控制”。虽然该定义是针对生产工艺而言的，“污染控制策略”也属于一种控制策略，也可以参照上述方法进行管理。该策略应基于产品和工艺知识、监管法规和公司质量的要求，并基于生命周期的方法建立。 在产品研发阶段，遵循质量源于设计（QbD）的原则，基于先验知识和工艺技术，来识别无菌产品的关键质量属性和影响关键质量属性的潜在污染源，来开发污染控制策略。在无菌产品技术转移和生产阶段，实施建立的污染控制策略，对所有的控制和监测措施的有效性进行确证。在商业化生产的持续监控阶段，应当依据获得的额外知识，对已经建立的污染控制策略进行调整和更新。 在生命周期内进行持续和定期审核，以确保污染控制策略在产品生命周期中的持续可靠。 污染控制策略涵盖的方面 欧盟GMP附录1《无菌药品的生产》草案中提供了预计将在污染控制策略中涵盖的要素的详细清单，如下图所示： 污染的来源包括环境污染来源（例如，通过机械传播和空气传播污染带来的微粒、微生物和/或外来异物杂质）和交叉污染来源（如通过混淆、残留、机械传播、空气传播等带来的物料和产品污染）。应当通过设计和无菌设施的操作等方面建立的污染控制策略对意外引入的污染进行控制。 本文将对污染控制策略中几个主要方面进行阐述分析： 工厂及工艺的设计 根据产品剂型、促微生物生长特征、活性或毒性、包装等特征要求进行厂房和工艺的设计。可以考虑的污染控制策略包括：选择最终灭菌工艺优于非最终灭菌工艺，采用嵌套式生产区，采用密闭工艺，使用屏障技术如RABS、隔离器技术，考虑防交叉污染的人流物流合理划分。 设施和设备 设备的运转会对洁净区带来污染，可采取的污染控制策略包括：通过设施设备的适当设计和选型，如通过URS来限定设备使用的材质，通过设备的人机工程学设计要求来减少人员的干扰污染。定期对设施设备进行确认，并定期进行维护保养以持续保证设施设备的性能，也是其建立污染控制策略的必要方面。 人员 众所周知，人是最大的污染源，因此必须针对无菌操作人员建立有效的污染控制策略。包括例如建立关键区域允许进入的操作人员的最大数量，不同洁净区人员的更衣要求，制定允许人员或取消人员进入洁净室资质的体系，制定洁净区行为规范，对洁净区人员进行微生物知识、洁净区无菌及微粒控制、洁净区行为规范等内容的培训等等。 物料 生产用物料包括原辅料及包材都会对无菌药品带来污染。首先，使用的物料应当建立供应商档案，对主要的原辅料、内包材的供应商进行现场审计，并定期对供应商进行再评估；物料的采购需要从QA批准的供应商处购入；接收应按规定的物料接收SOP进行验收；物料进行取样时，取样环境应当与生产要求一致，并采取措施防止物料的污染和交叉污染；建立物料放行规程，严格控制物料放行；在规定的条件下储存物料。物料在使用前监测微生物负载并控制在一定的限度内等等。 监测系统 现场的环境和工艺监测计划形成污染控制策略的一部分。该计划包括非活性微粒、活性微粒、无菌工艺模拟关键要素。稳健的环境监测计划应基于工艺、厂房、设备、操作、微生物菌群、空气可视化研究等进行的风险评估来建立，以确定适当的位置、监测频率、培养条件等内容。该计划也应定期通过风险评估进行重新评估以确定适用性。对无菌工艺的控制有效性进行的定期确证，即使用无菌营养培养基和/或安慰剂进行的无菌工艺模拟试验也应作为污染控制策略的一部分并建立在程序中，包括进行该试验的周期、策略等内容。 以上内容仅进行了一些举例说明，污染控制策略应当考虑污染控制的所有方面。 总结 以上分别从横向和纵向两个维度描述了无菌药品的生产中建立污染控制策略的考虑要点，当然，这不仅仅只适用于无菌生产工艺，对于非无菌药品的生产同样适用，非无菌生产工艺也需要参考类似的方法建立生产工艺的污染控制策略。 版 权 声 明