药物性肝病及其N乙酰半胱氨酸治疗文档阅读、.pptxVIP

药物性肝病;肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。 药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%～40%;l 中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制 l 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关;药 物;药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。 特征为： 多数给药时间较长出现,不伴过敏症状 多与药物代谢酶遗传多态性相关 。;两种机制均与氧应激有关;与 氧应激 相关的肝病;对乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。;磷脂沉积症;立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素;（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏（免疫）特异性多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6%黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素;(三）代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。;l （四）肝功衰竭治疗;化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速，半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯基(-SH)，而乙酰基则使其免受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细 胞内转化为代谢产物GSH有关。;谷谷胱胱甘甘肽肽(glutathione, GSH) 是是由由谷谷氨氨酸酸、、半半胱胱氨氨酸酸和和甘甘氨氨酸酸结结合合而而成成的的三三肽肽, 半半胱胱氨氨酸酸上上的的巯巯基基是是其其活活性性基基团团，，GSH具具 有有解解毒毒、、抗抗氧氧化化等等多多种种重重要要功功能能。。NAC 作作为为小小分分子子物物质质，，易易于于进进入入细细胞胞，，脱脱乙乙酰酰基基后后成成为为GSH合合成成的的前前体体，，促促 进进GSH的的合合成成，，提提高高组组织织内内GSH含含量量，，增增强强组组织织的的抗抗自自由由基基及及药药物物和和毒毒物物损损伤伤能能力力。。;5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶 (iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。 6、保护DNA 直接与烷化剂结合 抑制环氧合酶 抑制脂质过氧化反应;;N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段;NAC治疗AAP肝损—临床研究（1） a; 结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度≥300 g/ml， 15h血药浓度≥45 g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。;结果3： 中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。;2540例过量服用AAP患者 16h内使用NAC无一例死亡， 8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用;对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：;结论： ■1、中毒早期，价值最大 ■2、10-80h给药，仍安全有效;NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 ———临床研究（A）;NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。 NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果;NAC对肝衰竭的辅助治疗 ——临床研究（1）;慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。;NAC对慢乙肝重度多中心 ——临床研究;治疗结果 主要疗效指标观察结果 对总胆红素(TBil)的影响 对凝血酶原活动度（PTa)的影响;P值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110）;凝血酶原活性提升率（%）;结 论;原发性移植肝无功能： NAC可显著减轻肝细胞缺血/再灌注损伤，明显改善移植肝的功能，同时血清转氨酶较低，微循环状况较好，增强肝细胞合成作用，减低原发性无功能肝的发生，表明NAC临床上可改善肝