善达对阿司匹林的稳定作用.docxVIP

善达?在配方中提高阿司匹林稳定性的应用文章本文发表于2001年第5期的PharmaceuticalTechnology的期刊上乙酰水杨酸片剂水性肠溶薄膜包衣配方 本研究的目的是确定哪些辅料组合可以使片心适用于水性肠溶薄膜包衣工艺。研究发现微晶纤维素（MCC）和部分预胶化淀粉（P-PGS）组成的相对简单的配方具有所需要的特性。配方中的微晶纤维素提供可压性，可以抵抗薄膜包衣工艺过程中的机械力。部分预胶化淀粉提供溶出特性并在这种湿敏的肠溶薄膜包衣过程中保持药物的稳定性。同时发现部分预胶化淀粉可以降低配方中超级崩解剂的不利作用。 近年来，乙酰水杨酸（ASA，也称为阿司匹林）已经应用于很多适应症。除了用于止痛、抗炎和退热外，现在还用于预防和治疗心脏病和中风。正在进行有关乙酰水杨酸支持免疫系统、治疗认知能力退化以及降低患结肠癌和卵巢癌风险的更多研究。低剂量每日7581mg，经常用于预防性的治疗。历史上，乙酰水杨酸有胃刺激性，研究显示常规使用时胃肠道副作用的发生率增加。因此，肠溶包衣片剂有助于防止每日服用乙酰水杨酸治疗的患者发生胃部不适或刺激。 阿司匹林是一种湿敏性药物，暴露于高湿度以及温度升高时可以水解为乙酸和水杨酸。由于在包衣工艺过程中乙酰水杨酸会遇到高温度和湿度，因此配方可以抵抗湿度的相互作用则显得非常重要。有人发现在高湿度环境下，乙酰水杨酸晶体周围会产生亲水区域，还发现与亲水性崩解剂结合后，乙酰水杨酸晶体周围会发生富集。所研究的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠（CCS）、交联聚维酮和微粉硅胶。在水性薄膜包衣过程中，有人认为水分渗透入片心的深度可能与配方中使用的崩解剂的种类和用量直接相关。进一步研究表明乙酰水杨酸片剂的水性包衣，包衣过程中的水分渗透不仅与配方有关，而且可能直接关系到最终包衣片剂的稳定性。 对五种市售乙酰水杨酸产品的成分分析发现，在多数情况下，主要辅料是微晶纤维素（MCC）和某些类型的淀粉。其它的辅料包括崩解剂（例如交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠）、润滑剂和不同的助流剂。所有五种产品均以锡箔封口的高密度聚乙烯（HDPE）瓶包装，其中三种含有二氧化硅干燥剂。 本研究的目的是确定哪种市售乙酰水杨酸片剂的辅料组合能使片心适用于水性肠溶薄膜包衣工艺。理想的肠溶片需要在未使用额外（和更昂贵）包装措施例如干燥剂包装或其它专用包装材料时，在加速实验条件下表现出优良的稳定性。 材料和设备阿司匹林1040（阿司匹林USP40目结晶，Rhodia公司，Cranbury，NJ）。本研究使用的辅料是部分预胶凝淀粉(P-PGS)(善达，卡乐康公司，西点，PA)；微晶纤维素(Emcocel50M,Penwest,Patterson，NY)；交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，FMC公司，普林斯顿，NJ)和硬脂酸NF(纯化级，Oleotec公司，伦敦，UK)。 包装材料使用85mL锡箔密封的高密度聚乙烯瓶(DrugPlasticsandGlassCo.,Boyertown,PA)和干燥剂包(3964,Sud-ChemiePerformancePackaging,Belen,NM)。使用的包衣材料是水性肠溶包衣系统(Sureteric)和水性薄膜包衣系统(OpadryII)，均由卡乐康公司生产。 所有配方成分在混合器(Patterson-KelleyCo.,EastStroudsburg,PA)中混合。在Piccola10立式旋转压片机(Riva,BuenosAires,Argentina)上压片。使用Multichek(Erweka,Milford,CT)检测片剂硬度。使用侧通风15—寸包衣锅(LabcoatII,O’HaraTechnologies,Toronto,Canada)进行包衣。使用溶出试验装置(VK7010,apparatusI,VanKel,Cary,NC)和紫外分光光度计(Varian,PaloAlto,CA)进行药物溶出度的测定。使用高效液相色谱系统(Alliance2690,WatersCorp.,Milford,MA)测定游离水杨酸浓度。 试验方法混合和片剂制备含有相同量的乙酰水杨酸和润滑剂以及不同用量的微晶纤维素、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的六种配方(见表1)分别在混合器中混合15分钟。每次混和的批量为5kg。 表1研究配方 成分 用量(%w/w) A B C D E F 恒 阿司匹林 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 量 硬脂酸 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 研 微晶纤维素(MCC) 49.5 29.5 46.5 46.5 26.5 26.5 究 Starch1500(P-PGS) 0.0 20.0 0.0 0.0 20.0 20.0 变 量 交联羧甲基纤维