夏云龙谈新型口服抗凝药物相关性出血的处理策略现状.docxVIP

【热点文章】夏云龙谈：新型口服抗凝药物相关性出血的处 理策略现状 作者:夏云龙(大连医科大学附属第一医院) 郑晶(大连医科大学附属第一医院) 新型口服抗凝药物（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班），因其具有起效快、半衰期短、药物间相互作用少、药代动力学清晰、个体差异小等优点而受到广泛关注。各个多中心大规模临床研究均证实 NOACs 较抗血小板药物和 VitK 拮抗剂（VKAs） 等传统抗凝药物，能更有效地预防非瓣膜病房颤患者卒中及系统血栓形成，同时显著降低出血风险，尤其是关键部位出血、致死性出血和颅内出血。美国、欧洲、加拿大等地已经相继批准相关药物用于临床卒中及系统血栓形成的预防。然而，尽管此类药物安全性显著提高，临床仍存在一定的出血事件，且目前尚无可靠的预测指标，亦缺乏确切的特异性处理策略。本文以达比加群、利伐沙班和阿哌沙班为代表，介绍目前 NOACs 的临床应用、出血风险和监测指标以及出血处理策略。一．NOACs 的药物代谢动力学及影响因素（一） 直接凝血酶抑制剂 达比加群（Dabigatran）是一类非肽类直接凝血酶抑制剂，其前体达比加群酯经胃肠吸收后迅速转化成达比加群，通过作用凝血酶的纤维蛋白特异性结合位点， 阻止纤维蛋白原裂解成纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的 最后环节，抑制血栓形成。口服吸收后 1.25-3h 达血药浓度峰值，半衰期 12-14h，主要经肾脏（80％）代谢[1]。达比加群的药物活性低于利伐沙班，故目前临床研究推荐的治疗 剂量较高（110mg bid 或 150mg bid）[2]，同时因其蛋白结合率低，药物间相互作用比较：VKAs＜利伐沙班＜阿哌沙班＜达比加群[3]。 （二）直接 Xa 因子抑制剂 利伐沙班 （Rivaroxaban）能高度选择性和竞争性地结合游离或结合Xa 因子从而抑制其活性，阻断凝血酶原转换成凝血酶，抑 制血栓形成。经胃肠吸收后，2-4h 达血药浓度峰值，半衰期9-13h，大部分经肾脏代谢（66％）[4]。阿哌沙班（Apixaban）则通过与游离或结合 Xa 因子活性位点可逆性结合而抑制其活性。经胃肠吸收后，1-3h 达血药浓度峰值，半衰期 10-14h，部分经肾脏代谢（25％） [5]。两者均具较高的血浆蛋白结合率[5,6]。Xa 因子抑制剂作为 CYP3A4 酶的底物，当肝功受损或联合应用 CYP3A4 酶抑制剂时，因谨慎其血药浓度升高[7]。Br J Clin 根据 Child-Pugh 分级，入选轻、中、重度肝损害的患者行非随机非盲法研究，发现轻度肝损害对利伐沙班的药效学和药代学无明显影响，而中度以上肝损害可致药物清除率下降，凝血酶原时间（ Prothrombin Time ，PT） 延长[8]。J Clin 等人入选 34 例房颤患者，以 PT 和血药浓度作监测指标，分析年龄和性别对利伐沙班的药效学和药代学 影响，发现利伐沙班治疗剂量（10mg qd）下，性别和年龄均不作为影响利伐沙班药代学和药效学的独立因素[9]。Frost C 等人以血药浓度和常规凝血试验作监测指标，研究得出应用单剂量阿哌沙班的药代学受日常食物的影响小[10]。 二．NOACs 的临床应用 （一）房颤患者的卒中预防 房颤治疗的一大重点即积极抗凝，预防卒中及系统血栓形成。RE-LY 研究针对至少具 1 项卒中危险因素的房颤患者，平均随访 2 年，发现达比加群低剂量组（110mg bid）终点事件 （卒中或系统血栓形成）发生率与华法林相当，但大出血发生率低；而达比加群高剂量组（150mg bid）终点事件发生率则显著低于于华法林，但大出血风险相当，证实了达比加群预防房颤卒中的有效性和安全性 [2]。根据此项研究结果， 美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration， FDA）于 2010 年 10 月批准其上市。 2011 年AHA/ACCF/HRS 联合更新的《心房颤动患者管理指南》，推荐达比加群作为房颤卒中及系统血栓形成的预防用药。ROCKET AF 研究则针对至少具 2 项卒中危险因素的房颤患者，发现较华法林组，利伐沙班组终点事件发生率和出血性卒中发生率显著降低，而大出血和临床相关非大出血的发生率则相当，其中关键部位出血、致死性出血及颅内出血显著降低 [11]。AVERROES 研究比较了阿哌沙班和阿司匹林对具至少 1 项卒中危险因素房颤患者的抗凝效果，发现阿哌沙 班组主要终点事件的年发生率显著低于阿司匹林组（1.6％ vs 3.7％，P＞0.001），而大出血的发生率则两组相当 [12]。 ARISTOTLE 研究则比较发现应用阿哌沙班主要终点事件的年发生率亦