11第十一章--合成抗菌药物及其他抗感染药物.pptVIP

第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 磷酸氯喹的作用机制是，它能进入疟原虫体，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO43-形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果导致药物分子牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，氯喹为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 氯喹的合成 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 2．青蒿素类抗疟药物 青蒿素为我国科学家屠呦呦等在1971年首次从菊科植物黄花蒿中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯，对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素，抗疟作用比青蒿素强1倍，它也是青蒿素在体内的还原代谢物，双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，其构型均为β-构型。蒿甲醚与青蒿素的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高。为解决青蒿素水溶性低的缺点，将双氢青蒿素进行酯化后得青蒿素的琥珀酸酯——青蒿琥酯，为β-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与氯喹相当，但起效比氯喹快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。鉴于青蒿素等药物在治疗疟疾上的巨大贡献，2015年屠呦呦获得诺贝尔生理学奖。 图片资料来源：网易新闻 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 青蒿素artemisinin 双氢青蒿素dihydroartemisinin 蒿甲醚 artemether 蒿乙醚 arteether 青蒿琥酯artesunate 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 青蒿素结构与活性关系 （1）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。 （2）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1，2，4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。 （3）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多青蒿素衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。 （4）10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。 （5）9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 青蒿素的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与青蒿素反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害。 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 青蒿素　artemisinin (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃[4,3-j]-1,2-苯并二塞平-10(3H)-酮 (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one 为无色针状结晶；味苦。在丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、苯及乙酸中易溶，在稀乙醇、乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中溶解，在水中几乎不溶。mp. 156~167℃。[a]18D550°（无水乙醇0.2%）。 第六节　抗寄生虫药 三、抗疟药 3. 嘧啶类抗疟药物 依据2,4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（pyrimethamine）对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝