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培西达替尼的合成方法 1 范围 本文件提供了培西达替尼的作用原理、适应症和用途、注意事项以及合成方法。 本文件适用于培西达替尼的合成。 2 规范性引用文件 本文件没有规范性引用文件。 3 术语和定义 本文件没有需要界定的术语和定义。 4 培西达替尼的作用原理 培西达替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向集落刺激因子1受体 （CSF1R）、KIT原癌基因受 体酪氨酸激酶 （KIT）和含有内部串联重复 （ITD）突变的FMS样酪氨酸激酶3 （FLT3）。CSF1R配体的过 度表达促进滑膜中的细胞增殖和积聚。在体外，培西达替尼抑制依赖于CSF1R的细胞系的增殖和配体诱 导的CSF1R自身磷酸化。培西达替尼在体内也抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖。 5 培西达替尼的适应症和用途 适用于治疗对手术治疗无效、并伴有严重发病率或功能受限的症状性腱鞘巨细胞瘤 （TGCT）成人患 者。 6 培西达替尼的注意事项 6.1 肝毒性：可能会导致严重的甚至可能致命的肝损伤，并且只能通过 “风险评估和缓解策略”下的 受限计划来获得。在开始本药之前和治疗期间的指定间隔内，患者需要接受肝损伤监测。根据肝毒性的 严重程度，停药和剂量减少或永久终止。 6.2 胎毒性：根据动物研究及其作用机理，孕妇服用培西达替尼 （Pexidartinib）可能会对胎儿造成 伤害。建议有生殖潜力的女性在使用培西达替尼 （Pexidartinib）治疗期间以及最终剂量后1个月内使 用有效的避孕方法。建议男性和有生殖能力的女性伴侣在培西达替尼 （Pexidartinib）治疗期间和最终 剂量后1周内使用有效避孕。 6.3 本药仅可通过称为TURALIO风险评估和缓解策略 （REMS）计划的受限计划获得。 1 7 培西达替尼的合成方法 7.1 培西达替尼的介绍 培西达替尼 （pexidartinib），又名吡昔替尼，其化学名称为：5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶 -3-基)甲基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺，CAS号：1029044-16-3，分子式：C H ClFN ， 20 15 3 5 分子量：417.81。 图1 培西达替尼分子结构式 最初，培西达替尼由普莱希科公司 （Plexxikon Inc）所开发，然而在2011年3月1日，第一三共株 式会社 （DaiichiSankyo）正式收购普莱希科公司，获得后者治疗癌症和关节炎的试验性药物。在后续 的研究工作上，最终培西达替尼于2019年8月2号被美国FDA批准上市，适用于治疗对手术治疗无效、并 伴有严重发病率或功能受限的症状性腱鞘巨细胞瘤 （TGCT）成人患者。 培西达替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于集落刺激因子1受体 （CSF-1R）、原 癌基因受体酪氨酸激酶 （c-Kit）和Fms样酪氨酸激酶3 （FLT3）。培西达替尼对晚期肉瘤、实体瘤、胃 肠道间质瘤、黑色素瘤等均有较好的生物活性。 7.2 合成工艺路线 （a）冰醋酸，硼氢化钠，乙腈，50 ℃，16 h； （b）N ，无水氯化铝，硼氢化钠，THF，40 ℃、16 h； 2 （c）N ，Collins氧化剂，THF，40 ℃，6 h； 2 （d）EtN，4-二甲氨基吡啶，(Boc)O，DCM，室温，36 h；3 2 （e）四丁基硫酸氢铵，IPA，室温，0.5 h； （f）叔戊醇钾，室温，24 h，40 ℃，24 h； （g）TFA，三乙基硅烷，ACN，85 ℃，回流，12 h。 2 图2 培西达替尼的合成工艺路线 7.3 试验原料与仪器 7.3.1 试验原料 培西达替尼合成过程中使用的主要原料应符合表1的要