原癌基因与抑癌基因对子宫颈癌疾病发生发展的影响 .pdfVIP

原癌基因与抑癌基因对子宫颈癌疾病发生发展的影响 子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在世界范围内，它是女性第三常见癌症， 第四大女性癌症死亡原因。目前，每年有529800 例新发病例和275100 例死亡病例， [1] 是严重危害女性健康的主要恶性肿瘤之一 。虽然绝大部分病人可以通过手术和放 疗进行治疗，但仍有一部分病人会演变进展成易复发性疾病，对于FIGO Ib-IIa 期的 复发率是 10%-20%，IIb-Iva 期的复发率是 50%-70%[2] 。近年研究表明，原癌基因的 过度激活和功能异常以及抑癌基因的异常凋亡与子宫颈癌的发生发展相关联，如基 因AEG-1 、 Bcl-2、 VEGF 、KAI1、 Fhit、PTEN ，现就目前与上述基因有关的研究 进展进行综合论述。 一、原癌基因 1、AEG-1 基因：AEG-1 是一种最早于胎儿星形胶质细胞中发现，由于HIV 与TNFa 诱导而过量表达的基因。大量的研究表明AEG-1 具有原癌基因的特征，并与癌症的 发生、发展紧密相关。AEG-1 可以激活NF-Kb 信号途径，作为上游调节因子的NF-kb 可以使下游多种靶基因的表达调节紊乱，因而产生一系列调节肿瘤细胞生物功能的 功能蛋白，这些生物功能包括细胞的新陈代谢、存活、凋亡与血管生成 。 AEG-1 [3] 由于它在肿瘤进展、包括侵袭和转移所起的功能作用而获得肿瘤学家的关注，AEG-1 激活多种原癌基因性信号分子和转导途径，其中包括Ha-ras，NF-Kb,PI3K/AKt 与Wnt/ β-catenin ，还包括参与调控上皮间质转化的信号分子，包括 TGF-β , Wnt , Notch and hedgehog [4] ，目前，检测到AEG-1 水平在许多人类恶性肿瘤中高表达，比如前 列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、肝细胞癌、食管鳞癌、胃癌、非小细胞肺癌，它 亦与疾病的进展和不良的临床后果有关联。而且，发现AEG-1 有促进癌症耐药性、 转移、侵袭与血管的再生 。应用免疫组化法检测10 例CINI、15 例CIN II,20 例20 CIN [5] III(其中包括8 例原位癌) 以及80 例侵袭性宫颈鳞癌以及 10 例正常宫颈上皮细胞， 发现在正常宫颈上皮、低级别 CIN、高级别 CIN 子宫颈鳞癌，AEG-1 的表达水平逐 渐递增。AEG-1 的过量表达与淋巴结转移、宫旁受累、黏膜下间质浸润，以及宫颈 鳞癌的血管侵袭有关，但并没有发现AEG-1 与肿瘤体积的关联，宫颈鳞癌I 期与 II 期的AEG-1 没有显著差异，但是宫颈鳞癌IA 期的AEG-1 表达水平明显高于临床分期 低于IA 期的类型，这种差异可能来源于不同的宫颈癌样本大小和组织起源。AEG-1 的过量表达表明其在组织和细胞水平与宫颈鳞状癌的进展紧密相关，其中的机制可 能是AEG-1 通过Wnt 信号介导的上皮间质转化。AEG-1 可以作为宫颈鳞状癌的生物 标志和治疗靶点，旨在抑制 β-catenin 的表达与核转位的Wnt 信号抑制因子以及干 扰Wnt 信号与环磷腺苷效应元件结合蛋白在临床可能有效。从这个方面来看，AEG-1 促进宫颈鳞癌的进展的机制是：通过Wnt 信号途径促进宫颈鳞状癌的上皮间质转化 [6] 。 2、Bcl-2 基因：Bcl-2 是一种抗细胞凋亡的原癌基因，定位于染色体 14q18， 编码一种可以延长细胞生存周期的膜蛋白，原癌基因 bcl-2 抑制细胞凋亡的原因有 多种，线粒体被认为是 bcl-2 家族蛋白最初的作用靶点，它们当中的大部分蛋白位 于内质网膜，并通过线粒体和内质网的信号交流来调控细胞凋亡，其中最关键的是 Ca2+信号，在生理和病理情况下，它通过线粒体和内质网之间的生理联系即 MAM （mitochondria-associated ER membrane ）机制完成高效的Ca2+从内质网膜到线粒体 的转移。许多蛋白质被认为是介导了线粒体和内质网的信号交流，位于内质网中的 IP3R 和位于线粒体膜外的VDAC 是MAM 的中心环节，I