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7帕金森氏病和抗老年性痴呆治疗药物一FLZ 类 别：化学药品第1.1类 适 应症：帕金森氏病(PD)和抗老年性痴呆(AD) 剂 型：片剂 进 度：临床前研究 知识产权： 中国专利：Z1 (2002.3.20) 转让方式：寻求合作开发 研究背景： 帕金森氏病(PD)和老年性痴呆(AD)老年人发病率高，巳成为严重影响社会 的医疗卫生问题，且目前尚无有效的治疗药物. 帕金森氏病，是由椎体外系功能障碍引起的一种慢性进行性神经系统疾病， 在老年人中的发病率很高。目前已有的抗帕金森氏病药物如左旋多巴等只起改 善症状的作用，不能延缓疾病的进程，且长期服用常有副作用，因而临床急需 疗效好的治疗新药。 老年性痴呆(AD)发病的原因尚不清楚，但-淀粉样蛋白在其发病机制中起 了重要的作用，目前治疗的药物主要有乙酰胆碱脂酶抑制剂如石蒜碱，他克林 (tacrine),效果欠佳，且副反应较多. 近年来，研究发现氧应激和线粒体功能受损在帕金森氏病和老年性痴呆的 发病中有着十分重要的作用，给人们提供了新的思路.国外一些学者提出神经元 保护剂治疗帕金森氏病和老年性痴呆的新概念，国外一些实验室已开始这类药 物的开发。国内尚未见有这方面的研究和开发。 FLZ是人工合成的番荔枝有效成分的衍化物，对实验性帕金森氏病和老年性 痴呆有明显防治效用，能保护神经细胞因氧化应激造成的凋亡，下调相关信号转 导，是一种新的神经保护剂，已申请化合物专利。其毒性低，有开发为具有自主 知识产权的抗帕金森氏病和抗老年性痴呆新药的良好前景。 研究进度 药学研究： 1合成工艺简单：主要经缩合、酰胺化和水解三步反应完成目标产物的合 成。已完成中试放大，终产物纯度大于99.5%。 2晶型：FLZ存在多种晶型，动物实验结果显示，不同晶型FLZ组间疗效 无显著差别。已确定FLZ晶型，完成中试放大。 3质量、质量标准和稳定性等研究：质量标准中FLZ分析方法已通过方法 学验证，有关杂质的检测方法已建立。 4制剂：为普通片剂，处方优化及工艺验证等工作已基本完成。制剂质量 控制、质量标准等研究正在进行。 药理毒理研究： 药效学：抗帕金森氏病(PD)和抗老年性痴呆(AD)的功效 1抗帕金森氏病的功效 FLZ对小鼠MPTP帕金森氏病模型、小鼠槟榔碱和氧化震颤素震颤模型 以及大鼠脑内注射6-羟多巴胺旋转模型，并以L-多巴作为阳性对照， 进行比较，FLZ 口服给药均有明显防治作用，且有明显的剂量效应关系。 FLZ能明显提高MPTP模型小鼠脑黑质纹状体多巴及其代谢物的水平。 对FLZ-52A药理作用的机制研究有新的发现。在PC-12神经细胞株对 MPP、多巴胺、谷氨酸等神经毒所致细胞毒性、线粒体损、细胞凋亡、 神经黑素(melanin)及蛋白质过氧化均有明显保护。FLZ抗神经细胞 损伤的机制则可能是通过调控启动细胞凋亡的信号转导通路，即FLZ 可抑制线粒体细胞色素C的释放，进而抑制胱蛋白水解酶(Caspase-3) 的活性，防止细胞凋亡。 用核磁共振观察到FLZ对脑缺血小鼠脑细胞能量代谢紊乱及酸化(pH 降低)有明显防治效果。 2抗老年性痴呆(AD)的功效： 对六种小鼠学习记忆功能障碍模型有明显改善作用，并对-淀粉样蛋白引 起的脑神经细胞和线粒体损伤均有明显保护作用. 毒理： 急性毒性试验，口服LD505克/公斤。致突变试验，阴性(无致突变性)。 药代： 大鼠体内药代动力学特性已基本阐明，FLZ本身对肝脏药物代谢酶无诱导 作用。主要的代谢产物结构已确定，FLZ的药代动力学一HPLC/HPLC-MS 分析方法的建立确证。 作用机制 研究表明FLZ为多靶点的神经保护剂。 1调控细胞凋亡的信号转导通路：调节caspase-3，Bel-2，Bax等凋亡 相关蛋白表达，抑制线粒体细胞色素C释放，从而抑制内源性神经毒 素6-OHDA及外源性神经毒素MPP+引起的神经细胞损伤及神经细胞凋 亡。 2抑制小胶质细胞激活：通过抑制小胶质细胞上产生超氧化物的关键酶 NADPH氧化酶（PHOX）的胞浆亚基膜转位，抑制PHOX酶的活性，从而 抑制小胶质细胞的激活以及小胶质细胞引起的神经元损伤。 3增加神经营养因子的表达：FLZ能促进脑中两种重要的神经营养因子 BDNF和GDNF表达的增加，从而减少神经元的损伤。 市场分析 随着老龄社会的到来，PD发病人数不断增加，研发新的安全有效的抗PD药 物有着重大的社会效益和经济效益。经过10多年的研究开发，FLZ已具有开发 成为拥有我国自主知识产权抗帕金森氏病一类新药的良好前景。 创新之处： FLZ化学结构新颖，已申请化合物发明专利。（专利名称：新的番荔枝酰 胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途） FLZ抗帕金森氏病药效学与已知阳性药L-多巴做对比，作用明显，活性强 于1-多巴。 抗老