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疼痛的神经传导机制 疼痛是一种悲伤和情绪的感觉。随着现有或潜在组织的损伤，它是主观性的，这是患者痛苦的主要原因之一。根据病理学特征, 疼痛可分为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛 (或两类的混合性疼痛) 。依照疼痛持续的时间和性质, 又可分为急性疼痛和慢性疼痛, 慢性疼痛又分为慢性非癌痛和慢性癌痛。在没有任何刺激的情况下产生的疼痛被称为幻想痛。疼痛形成的神经传导的基本过程可分为4阶段:伤害感受器的痛觉传感 (transduction) , 一级传入纤维、脊髓背角、脊髓-丘脑束等上行束的痛觉传递 (transmission) , 皮层和边缘系统的痛觉整合 (interpretation) , 下行控制和神经介质的痛觉调控 (modulation)。由此可见, 疼痛的神经传导受多种生理性机制的调节。随着医药科学的进步, 发现多种受体和离子通道与疼痛有关, 现就疼痛相关的两种受体, 包括阿片肽受体, 乙酰胆碱能受体;两种离子通道包括电压门控钠离子通道和电压门控钙离子通道及其在疼痛和镇痛作用中的研究近况作一综述。 1 疼痛和受体 1.1 阿片受体的作用 体内存在生理性抗痛系统, 当受伤、感染和手术时, 内源性阿片肽在生理机制的调节下会释放增加从而激活更多的阿片肽受体, 起到镇痛的作用。70年代以来, 发现生物体内至少存在三种类型的阿片受体:β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽。脑啡肽又包括亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。β-内啡肽和脑啡肽主要作用于μ型阿片受体;脑啡肽和内啡肽主要作用于δ型阿片受体;强啡肽主要与κ型的受体相作用。甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽对δ受体有很强的亲和力;而强啡肽对κ型的受体相作用。所有的阿片受体是G蛋白偶联的受体, 激活抑制性G蛋白, 降低AC的活性, 进一步降低了第二信使cAMP的浓度和PKA的活性, 减少疼痛信号的传递从而产生镇痛。作用于μ阿片受体的吗啡和其他中枢性镇痛药除了有镇痛的作用, 同时产生降低了胃肠动力, 抑制呼吸, 产生耐药性和成瘾性等副作用, 这些副作用限制了其在临床中的推广使用。新近研究发现κ受体能介导强大的镇痛作用, 但大量的实验证明κ受体不能在人体使用, 因为通过中枢产生镇痛作用的同时伴随精神性副作用, 使人产生幻觉和焦虑。δ受体的激动剂不管是经皮注射还是直接脑室注射都能够产生镇痛作用。目前μ和δ阿片受体成为镇痛药物开发的新靶点, 关键在于不透过血脑屏障作用于外周的阿片受体, 能够减轻中枢的副作用。这两种人工合成的阿片肽类的镇痛药:一种是与μ受体有一定的亲和力, 极高的受体选择性, 在体外实验中产生强效镇痛作用, 相当于同等剂量吗啡的300倍。在小鼠甩尾试验中, 药效持续时间长, 无呼吸抑制现象。另外一种药物能够激动μ受体和拮抗δ受体。Gendron研究发现延长吗啡的作用时间, 在脊髓背根神经节 (DRG) 的胞膜上核周体的δ阿片肽受体的密度增强, 同时用高选择性的δ受体的阻断剂能够抑制吗啡的耐药性和成瘾性。这些实验结果充分说明δ阿片肽受体在吗啡产生耐药性和成瘾性中起了重要的作用。因此开发研究能特异性激活μ受体且特异性阻断δ受体的镇痛药物是治疗慢性持续性疼痛的一个很好的前景。 1.2 烟碱能受体亚型的激活 胆碱能受体分为两类:毒蕈碱型M受体和烟碱型N受体, N型胆碱能受体是由多个亚单位组成的离子通道型受体。早在1932年就有报道烟碱具有镇痛作用, 其介导的镇痛作用越来越受到人们的重视。随着研究的深入发现N型胆碱能受体存在多种受体亚型, 不同的组织器官分布不同, α4β2亚型是中枢主要的N受体亚型。通过与α4β2亚型结合, 促进离子通道开放从而使神经元膜发生超极化, 抑制疼痛神经冲动的传导, 产生镇痛效应。在急性热板和炎性疼痛动物模型上, 发现特异性的激活α7亚型也能产生镇痛作用, 但伴随一定的副作用。受体产生镇痛的剂量与其毒性剂量很相近, 使用较高的镇痛剂量时会导致动物的惊觉和抽搐, 甚至死亡。之所以会产生这种现象, 可能在于药物对N型胆碱能受体亚型的选择性不高。人工合成的ABT能够选择性的与α7亚型受体结合, 发现其毒副作用较选择性较低的烟碱明显减少。目前还发现吸烟通过激活烟碱型胆碱能受体产生镇痛作用, 有争议的是在另外两个实验中发现吸烟能够导致疼痛的发生。对于N型烟碱受体的功能及机制还需要继续研究, 为研究新的, 高选择性的激动剂和拮抗剂打下坚实的基础, 也为新的镇痛药物开发提供理论依据。 2 远离心脏和疼痛 2.1 亚单位及其分子抑制剂 感觉神经元末梢接受体内、外刺激, 将刺激转变成动作电位产生神经冲动, 再由传入神经纤维经过初级感觉神经元的整合, 传至中枢感觉系统从而产生疼痛, Na+通道在这个过程中起了举足轻重的作用。电压依赖性Na+是由一个α亚单位和 (或) β亚单位组成的跨膜糖蛋白。目