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egfr-nimouuzmab作为抗肿瘤靶点的人源化单克隆抗体药物在肿瘤治疗中的应用 随着对癌症发病机制的深刻理解，肿瘤分子疗法逐渐成为肿瘤治疗的研究热点。其中EGFR——受体酪氨酸激酶家族的重要成员, 因其广泛分布于多种恶性肿瘤中, 与肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润转移等多种功能密切相关, 而成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。泰欣生 (尼妥珠单抗, Nimotuzumab) 是我国批准的第一个以表皮因子受体 (EGFR) 为靶点的人源化单克隆抗体药物, 也是世界上第三个用于治疗实体瘤的单克隆抗体。临床研究显示, 泰欣生对于头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种上皮源性肿瘤均有显著疗效。现将泰欣生的作用机理和临床应用研究情况综述如下。 1、 基因转录及活性 EGFR是一种跨膜糖蛋白分子, 当它与其特异性配体——表皮生长因子 (EGF) 结合后, 导致胞内酪氨酸激酶及其下游一系列信号传递通路的活化, 并通过多种机制引起基因转录和蛋白活性的改变, 从而影响细胞的增殖、凋亡及细胞分化等多种功能。 泰欣生能够与EGFR特异性结合, 并通过占据EGFR分子的表位, 竞争性抑制EGFR的天然配体E G F、T G Fα等与E G F R的结合, 有效地阻断经E G F R介导的信号传递和细胞学效应, 进而抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤新生血管生成。 2、 泰国的生物化学 2.1 泰欣生主要通过药物代谢和h-1.5肺腺癌细胞系统表达调节肿瘤细胞生长和转移 体外研究显示, 泰欣生对多种肿瘤细胞的生长和转移具有显著的抑制作用。泰欣生对H-1 2 5肺腺癌细胞株、A 4 3 1外阴鳞状细胞癌细胞和M D A-M B-4 3 5乳腺癌细胞株的增殖抑制率分别为6 6.9 7%、4 0.6%和4 2.2 8%。泰欣生主要是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性 (A D C C) 和补体依赖的细胞毒性 (C D C) 等机制发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。泰欣生还能够通过抑制血管生成因子的合成, 并通过抑制肿瘤血管生成而发挥其抑制肿瘤细胞生长和转移的作用, 例如, 经泰欣生处理的A 4 3 1细胞中V E G F的R N A和蛋白表达水平显著降低, 最高抑制率达56%。泰欣生对H-1 2 5肺腺癌细胞株中VEGF表达的抑制率为4 0%。另外, 泰欣生还能够通过降低S期肿瘤细胞的生物合成, 并使肿瘤细胞在G 1期停滞以及诱发肿瘤细胞凋亡等机制抑制肿瘤的生长和转移。 2.2 不同剂量泰欣生用药对4.4不同给药量的影响 泰欣生在人体内主要分布于肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊等, 其中肝脏对单抗的特异摄取量最高。动物药代试验证实, 给药24小时后肿瘤组织的药物浓度最高。在生理条件下, 不同剂量泰欣生用药24小时的尿路排出量占其注射剂量 (ID) 的比例分别为50 mg排出21.1%, 100 mg排出28.20%。泰欣生用药剂量50、100、200和400毫克组对应的清除半衰期 (t1/2?) 分别为62.91小时、82.60小时、302.95小时和304.51小时。 3、 肿瘤的疗效判定 广泛的临床研究已经证实泰欣生对多种肿瘤如鼻咽癌、头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤均有显著的疗效。现分述如下: 3.1 治疗效果的比较 国内完成的Ⅰb期临床试验表明, 泰欣生联合放疗能明显提高晚期鼻咽癌的疗效。泰欣生的不良反应轻微, 患者有很好的耐受性和依从性, 且未发现加重急性放射反应的现象。 国内的Ⅱ期临床试验中入组137例晚期鼻咽癌患者中, 泰欣生联合放疗试验结果表明, 联合治疗组的治疗效果优于单独放疗组, 且在治疗结束后第五周、第十七周联合治疗组的完全缓解率明显高于单放组, 表明泰欣生具有远期的治疗效果。另外试验组发生肿瘤转移的例数仅为对照组的五分之一, 表明泰欣生对远地转移也有显著的抑制作用, 说明泰欣生能显著增强放疗效果。 3.2 泰欣生是放疗联合放疗的患者,临床效果一般为20. 国外I期临床试验结果表明, 50%的患者完全缓解, 27.3%的患者部分缓解, 疾病控制率为86.4%。泰欣生的疗效和使用剂量呈明显的相关性, 并且患者对泰欣生有较好的耐受性。 国外泰欣生与放疗联合的Ⅱ期临床试验结果表明, 45.3%的患者病情完全缓解, 总有效率为73.4%, 病情控制率为90.6%。患者生存状况得到了很大改善, 患者的平均生存时间为26.97月, 生存期中位时间为17.27个月。 另一项国外31例和76例两组头颈癌患者接受泰欣生联合放疗的结果表明, 患者病情完全缓解率为5 4.1%和70.6%, 疾病控制率分别为83.3%和76.4%;另外泰欣生联合放化疗也能显著提高癌症患者的疗效, 其中90%的患者