生物医药：减重药物行业专题报告.docVIP

生物医药：减重药物行业专题报告 减重市场有望快速放量 肥胖是一种慢性代谢疾病 肥胖：指机体总脂肪含量过多和/或局部脂肪含量增多及分 布异常，是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢 性疾病。减重必要性：肥胖会引发一系列健康问题，如增加高血压、 糖尿病、卒中及部分肿瘤等多种慢性病的风险；研究表明， 体重减轻至少5%有助于改善这些并发症。肥胖也会带来社会 及心理问题，造成医疗卫生体系负担加重。研究预测，2030 年中国归因于超重/肥胖的医疗费用将达到4178亿人民币， 约占全国医疗费用总额的21.5%。超重肥胖诊断标准：国内建议使用BMI≥24kg/m2 和 ≥28kg/m2分别诊断成人超重(24kg/m2≤BMI 2)和肥胖 (BMI≥28kg/m2),采用腰围男性≥90cm、女性≥85cm诊断成人 中心型肥胖。超重肥胖患病率：研究预测，2030年中国成人（≥18岁） 超重/肥胖合并患病人数有望达到8.1亿人，患病率65%以上。 药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一 药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一。当生活方式干预效果不佳，经评估有明显胰岛素抵抗或其他相关代谢异常时，可考虑用药。2016年版《美国临床内分泌协会及美国内分泌学会肥胖诊疗指南》指出，针对BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2合并肥胖相关并发症之一的成年患者,建议在生活方式和行为干预基础上应用药物减重治疗。2021年版《中国超重/肥胖医学营养治疗指南》建议,成年人群当BMI≥28kg/m2或BMI≥24kg/m2且合并高血糖、高血压、血脂异常等危险因素,经综合评估后,可在医生指导下选择药物联合生活方式干预。 对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足 传统减重药物存在安全性问题。上世纪90年代已出现多款减重药物，但传统药物减重效果有限，且其中部分药物因具有成瘾性/增加肺动脉高压风险/增加神经系统副作用/致癌风险高等安全性问题被退市，对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。国内仅有三款减重药物获批。美国获批的减重药物主要包括奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽及司美格鲁肽等；国内仅有奥利司他（进口原研药）、利鲁平（利拉鲁肽类似药，2023年7月获批）及贝那鲁肽（创新药，2023年7月获批）三款产品获批。 GLP-1RA为减重药物最优选择 给药方式及服用剂量：从一日多次到一周一次给药，患者的依从性提高；其中司美格鲁肽仅需每周一次皮下注射2.4mg。临床疗效：司美格鲁肽68周减重14.9%，相对安慰剂的减重效果最明显。不良反应：奥利司他通过抑制膳食脂肪的吸收来减重，基于其作用机制，胃肠道不良反应突出。芬特明是第二类精神管控药品，容易成瘾；托吡酯为抗癫痫药物，需监测抑郁及自杀倾向。纳曲酮主要用作戒断阿片上瘾者的治疗，具有肝损伤风险；安非他酮属于氨基酮类抗抑郁药，可能会引起癫痫发作。相比较而言，采用GLP-1靶点的利拉鲁肽及司美格鲁肽严重副作用较小，而且可降低MACE（主要心血管不良事件）风险。 GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好 天然GLP-1半衰期较短 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种对血糖控制及体重调节有重 要作用的肠促胰岛素激素，由30个氨基酸组成，其中N端（7、8、 9、10、12、13、15位）及C端（28、29位）的特异性氨基酸对 GLP-1的活性至关重要，而N端容易被DPP-IV（二肽基肽酶-IV） 降解，因此GLP-1半衰期较短（人静脉给药后1.5min，皮下给药 后1.5h）。 作用机理：GLP-1在肠道L细胞中合成后，与GLP-1R（GLP-1受体）相结合，可以对关键外周器官、大脑的能量及葡萄糖代谢产生直接/间接的影响。一方面可以增强餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌,降低胰高血糖素分泌，从而延迟胃排空,引起饱腹感；另一方面可以通过中枢及外周机制抑制食欲和食物摄入，减少饥饿感。 GLP-1RA开发不断迭代，半衰期逐渐延长 GLP-1RA的开发侧重于延长半衰期。由于天然的GLP-1易被DPP-IV降解，半衰期仅约2min，延长半衰期成为GLP-1RA开发的重要策略。顺序修饰。通过简单的顺序修饰可以增强DPP-IV抗性，提高GLP-1受体的激活效力，基于此开发了艾塞那肽（2次/日）及利司那肽（1次/日），半衰期分别提升至2.4h及3h左右。顺序修饰+脂肪酸附着。通过顺序修饰增强DPP-IV抗性，以及通过脂肪酸的共价结合减慢血浆吸收并介导白蛋白结合，开发了利拉鲁肽（1次/日）及司美格鲁肽（1次/周），半衰期进一步提升至13h及168h左右。更复杂的分子修饰。通过与人血清白蛋白融合，开发了阿必鲁肽（1次/周），半衰期约120h；与单克隆抗体片段结晶（Fc）区域融合，开发了度拉糖肽（1次/周），半衰期约120h；通过持续