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人体抗苗勒管激素的研究进展 抗苗族激素（pmh）是改良因子（tgf）的超家庭成员。1947年, Jost首先发现其表达于睾丸, 由睾丸的未成熟Sertol细胞分泌, 在性腺分化的过程中, 与苗勒管退化有关。20世纪80年代AMH从牛胚胎的睾丸中被克隆提取, 20世纪90年代AMH受体相继被克隆提取, 其功能才被逐渐认识。人类AMH基因的突变引起持续苗勒管综合征 (persistent müllerian duct syndrome, PMDS) , 一种男性假两性畸形, 常染色体隐性遗传性疾病。近年来的研究表明AMH与卵泡的起始募集和循环募集关系密切, 本文就近年来国外对AMH在卵泡生长过程中的作用及其临床应用的研究作一综述。 amh的表达 AMH是由二硫键连接而成的糖蛋白二聚物, 由氨基端 (426个氨基酸) 和羧基端 (109个氨基酸) 组成, 其中后者是其生物活性的主要部分, AMH与其他TGF-β超家族成员序列上的相似处就存在于羧基端。人AMH基因位于19号染色体的p13.3处, 2.75kbp, 由5个外显子组成。 与TGF-β家族其他成员的广泛表达不同, AMH的表达仅限于性腺。雌性物种中AMH由卵巢表达, 在人类卵巢中AMH于妊娠36周开始表达, 这个时间苗勒管已经对AMH失去了敏感性。青春期后AMH血清浓度达到高峰, 并持续整个生育年龄, 然而在女性整个生育年龄, 其浓度较低, 绝经后检测不到。在雌性小鼠, AMH于出生后开始表达于生长卵泡的颗粒细胞中, 始基卵泡的前颗粒细胞不表达AMH, 当始基卵泡募集进入生长池, 颗粒细胞开始表达AMH, AMH表达的最高水平在大的窦前卵泡和小的窦状卵泡 (直径≤4 mm) 中, 主要由卵丘颗粒细胞而非壁颗粒细胞产生, 在直径4～8 mm的窦状卵泡中几乎无AMH表达。虽然Ueno等1989年和Hirobe等1994年相继报道, 在鼠即将排卵前卵泡发现有AMH的表达, 但是未被其他实验所证实, 研究均表明, AMH在窦状卵泡之后的阶段以及闭锁卵泡、膜细胞、卵母细胞和卵巢间质细胞中不表达。 跨膜丝氨酸/苏氨酸受体的结构 同TGF-β家族的其他成员一样, AMH的信号传递途径包含了I型 (AMHRI) 和I型 (AMHRI) 受体, 这两个受体均为跨膜丝氨酸/苏氨酸受体, AMHRII起连接AMHRI和AMH的作用, AMHRI则负责传递AMH的信息。首先AMH与AMHRII相连形成一个复合物磷酸化激活AMHRI, 然后AMHRI磷酸化下游的Smad蛋白, 被磷酸化的受体特异性Smads与共有的Smad4相结合形成复合物进入细胞核, 调节基因表达。 一、 amhsiii表达 1994年, AMHRII cDNA相继在鼠和兔上被克隆。1995年, 人类AMHRII基因被离析, 位于12号染色体q13, 总长8 kpb, 由11个外显子构成, AMHRII蛋白由573个氨基酸组成, 82 ku。在卵巢中, AMHRII mRNA和AMH共表达于颗粒细胞中, 同时在鼠始基卵泡的前颗粒细胞、窦前卵泡和小窦状卵泡的膜细胞中, 也发现有AMHRII的表达。目前普遍认为, AMH仅有一个II型受体, 因为AMHRII缺失小鼠与AMH缺失小鼠表型一致, 均导致PMDS。 二、 amh信号途径可能含有bmp的i型受体 根据TGF-β超家族成员不同的配体-受体复合物选择性激活Smads, 可分成两条信号途径: (1) TGF-β和activin, 通过各自的I型受体ALK5和ALK4分别激活Smad2和Smad3。 (2) 骨形态发生蛋白 (BMP) 通过其I型受体ALK6 (BMPRI-B) , ALK2 (ActRI) , ALK3 (BMPRI-A) 激活Smad1, Smad5和Smad8。由于多次尝试寻找AMH特异性I型受体都未成功, 于是就从已知的TGF-β家族I型受体中寻找可能属于AMH的I型受体。有研究表明AMH是通过类似于BMP的信号传递途径的, 因此AMH信号途径可能包含了BMP的I型受体。 第一个被发现的AMHI型受体是Alk6, 1995年Imbeaud等首先发现其能与表达AMHRII的中国仓鼠卵巢 (chinese hamster ovary, CHO) 细胞发生配体依赖关系, 2000年Gouédard等用RT-PCR的方法发现Alk6和AMHRII共表达于AMH的所有靶器官中 (除睾丸来源的细胞株)。在成人卵巢中, ALK6mRNA表达于小的窦状卵泡的卵母细胞和大的窦状卵泡的卵母细胞和颗粒细胞中, 破坏ALK6可以使雌性小鼠由于卵巢功能的缺陷而不孕, 说明Alk6在卵巢中对AMH的功能有重要作用。 尽管在CHO细胞中, Alk2并不与AMHRII相互作用, 然而ALK