药物合成工艺研究课件.pptxVIP

药物合成工艺研究 *6.1 概述 *在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进行生产工艺条件研究。合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备。药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合与综合应用。 *现代有机合成反应特点:反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；高选择性（立体、对映体）；需要少量催化剂（1% 1%）；无“三废”或少“三废”。 *one-pot reaction(一勺烩）即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。后处理：包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。 *探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程，包括：反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。 *新药合成工艺研究的七个重大课题配料比参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 *能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。 *6.2 反应物的浓度和配料比 *一 定义基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。质量作用定律：当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解： *二 分类单分子反应双分子反应零级反应可逆反应平行反应 *1 单分子反应单分子反应（一级反应）：在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。-dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应 *2 双分子反应双分子反应（二级反应）：当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。。-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应 *3 零级反应零级反应：若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。-dc/dt=k如：光化学反应、表面催化反应、电解反应 *4 可逆反应可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。 *5 平行反应平行反应（竞争性反应）：反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。 *三 反应配料比的选择可逆反应可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。 *6.3 溶剂的选择和溶剂化效应 *溶剂的作用使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。溶剂选择的要求：不能与反应物或生成物反应，必须是不活