伊马替尼达沙替尼及其衍生物的研究.pptxVIP

—— PTKs 抑制剂的简单分类举例 仿制药研制流程导览 ·第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药 ·分类： Type 2 小分子抑制剂 主要识别激酶的非活性构象 ， 即DFG-out 构象。 ·主要识别靶点： Bcr-Abl蛋白激酶 一种非受体型酪氨酸蛋白激酶 ， 由BCR-ABL 融合基因表达， 是慢性粒细胞白血病（CML ）的重要标志 。其通过磷酸化和活化 一系列下游底物 ， 促使CML 成熟粒细胞无限增生 。BCR-ABL 在正 常细胞中不表达 ， 所以它是治疗CML 理想的药物靶标。 ·作用特点： 只对 BCR-ABL(IC50=207nmol/L) 起作用 ， 而对 其他PTKs 作用很弱 。从而能抑制 CML 祖细胞的增殖 ， 而正 常细胞则不受损害。 伊马替尼 Imatin ib ·作用机理： ATP 的竞争性抑制剂 伊马替尼 Imatin ib 伊马替尼 Imatin ib 易产生耐药突变 高度特异性 ·突变原因： BCR-ABL 蛋白激酶区发生特异性的点突变 ·主要表现： 1、 T315 突变为异亮氨酸 ， 较为普遍 -影响Imatin i Abl形成氢键 ， 从而阻碍二者结合 -不影响Abl与ATP 的结合 ， 从而导致药物耐受性 2、 P-loop构型改变 ， 最为普遍 -G250E 、Q252R 、Y253F/H 和E255K/V 等突变所造成 -占总体突变的36~48% -临床数据表明 ， P环突变的Bcr-Abl激酶对Imatin i 敏感性约是 野生型Bcr-Abl激酶的1/70~ 1/100 急需无耐受性小分子抑制剂的新突破 伊马替尼 Imatin ib 针· 对Imatin ib的耐药性而发展的第二代 Abl激酶靶向药物 ·临床上用于治疗 CML 、血液肿瘤及实体瘤治疗 ·分类： Type 1 小分子抑制剂 -作用原理： 要模拟ATP 的腺嘌呤环 ， 通过与激酶铰链区的 ATP 结合位点形成1 3个氢键来对激酶的DFG-in 构象进行识别 -结构特点： 含有一个杂环结构来占据腺嘌呤活性位点 ， 并能 提供与疏水口袋Ⅰ和Ⅱ相互作用的2个侧链 ·主要识别靶点： Bcr-Abl激酶及Src激酶 注： Src激酶是人体内最大的非受体型酪氨酸激酶家族 ， 可调 节多种细胞过程 ·作用机理： ATP 的竞争性抑制剂 达沙替尼 Dasatin ib 达沙替尼 Dasatin ib 达沙替尼 Dasatin ib 3个氢键： Met318 的羰基氧和达沙替尼 酰胺键氮上氢 Met318 的氨基氢和达沙替尼 噻唑环上的氮 避开与Bcr-Abl蛋白的P环结合 ， 无高度特异性 从而可以克服Bcr-Abl的耐药突变体 噻唑环与嘧啶环之间的 氨基氢和 Thr315 氨基酸上羟基的氧 T315I突变体 作用机理 不可抑制 仿制药： 与被仿制药具有相同的活性成分 、剂型 、给药 途径和治疗作用的替代药品 ， 具有降低医疗支出、 提高药品可及性 、提升医疗服务水平等重要经济和 社会效益。 仿制药研制流程导览 以达沙替尼为先导化合物的小分子抑制剂研究流程 电子等排体替换 一 、化合物的设计 选取Abl及Src双重抑制作用的 达沙替尼 进行骨架跃迁 , 其噻唑环为母核结构 ， 如下所示： N 、O 、S等芳杂环和芳香环均已被专利保护！ -母核： 硒唑环 -侧链： R1 ： 保留达沙替尼的取代苯氨基 R2 ： 拟令为甲酰芳香环 。 -最终的选取： R1 ： 2,4-二甲基苯基氨基 、 2-甲基苯基氨基 、 2-氯-6-甲基-苯基氨基 和3,4-亚甲二氧基苯基氨基 ， 2-萘基氨基等6种 R2 ： 芳香族侧链以及脂肪族侧链 共设计了 30个化合物。 一 、化合物的设计 一 、化合物的设计 一 、化合物的设计 二 、化合物的合成与结构验证 一共成功合成了 20种化合物 验证方法： 核磁共振氢谱技术（H NMR ）： 氢原子具有磁性 ， 如电磁波 照射氢原子核 ， 它能通过共振吸收电磁波能