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原发性骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）是一种造血干细胞异常造成的克隆性骨髓增殖性肿瘤，在WHO 2008的分类中与真性红细胞增多症、原发性血小板增多症同属于BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。约50%的患者可检测到JAK2V 617F，还有近5%患者可检测到相似的功能获得性体细胞突变MPL W515K/L。PMF的发病机制尚不明确，巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子如血小板衍生生长因子（PDGF）等促使骨髓成纤维细胞进入细胞周期、过度增殖和分泌胶原，同时抑制胶原酶活性、减少形成的胶原降解，最终导致了PMF发生。病程早期（纤维化前细胞期）各系造血细胞可呈不同程度的过度增生，没有或有少量网状纤维增生。半数患者白细胞数可轻度升高，大多在（10～20）×10?9?/L。红细胞、血小板数也可轻度增高。病程晚期（纤维化期）以骨髓纤维组织显著增生伴髓外造血为特点，表现为进行性贫血、脾大、外周血出现幼稚细胞、泪滴样红细胞和骨髓干抽，还可伴随乏力、盗汗、发热、消瘦等全身症状。 PMF在MPN中预后最差，中位生存期约5年，最终将进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。 首次门诊记录 患者女性，45岁，因“进行性乏力半年，腹胀4个月”就诊入院。半年前患者无明显诱因出现乏力，无发热咳嗽及盗汗，未予重视及进一步检查诊治。此后乏力症状进行性加重，4个月前出现腹胀不适、食欲缺乏，自觉左下腹可触及包块。3周前就诊当地医院，查体示脾脏肋下3cm，超声提示“脾大”（6cm×14cm）。血常规：WBC 2.7×10?9?/L，Hb 55g/L，PLT 90×10?9?/L。给予输注少浆血400ml后乏力曾一度好转，近3天乏力再次逐渐加重，遂入院门诊求医。患者既往体健，月经规律，饮食均衡，病来体重减轻2kg。无毒物、放射线接触史，无烟酒嗜好，否认肝炎、肝硬化病史。家族史无特殊。 【问题1】?上述病史，该患者怀疑的诊断有哪些？ 思路1：?全血细胞减少是内科重要的鉴别诊断话题，除了从造血功能障碍、造血原料缺乏以及造血组织受抑等角度考虑血液科疾病，如再生障碍性贫血、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、营养不良性贫血、溶血性疾病、肿瘤骨髓浸润等，还要考虑自身免疫性疾病、重症感染、慢性肾功能不全以及脾功能亢进等可能的相关学科疾病。而伴随脾大的全血细胞减少，则首先要考虑血液系统恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤等，其次考虑感染性疾病及自身免疫性疾病，还需除外肝硬化、脾功能亢进等。 思路2：?问诊时应着重询问起病缓急及病程长短，确认全血细胞减少相对应的临床症候，如是否存在反复发热等感染倾向，是否有头晕乏力、活动后气急，是否有鼻出血、齿龈渗血、月经不净等皮肤黏膜的出血倾向。同时还要询问有无食欲缺乏、盗汗、体重下降等全身性症状。查体时应注意皮肤巩膜有无黄染、有无皮肤黏膜瘀点瘀斑、有无胸骨压痛、有无淋巴结及肝脾大等体征。 【问题2】?为明确诊断，需进行哪些检查？ 思路1：?体格检查：贫血貌，巩膜无黄染，皮肤黏膜未见瘀点瘀斑。浅表淋巴结未及明显肿大，胸骨无压痛，心肺体征阴性，腹部膨隆，肝脏肋下2cm，脾脏肋下4cm，质地中等偏硬，无触痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。 思路2：?辅助检查。 1.血常规+网织红细胞比例+涂片镜检　WBC 2.6×10?9?/L，Hb 59g/L，PLT 101×10?9?/L，Ret 3%。中幼粒细胞2%，晚幼粒细胞3%，晚幼红细胞2%。红细胞大小不等，可见泪滴样红细胞（图 7-3-1）。 图7-3-1　外周血涂片 2.血液生化　肝肾功能、自身免疫性抗体、血清叶酸及维生素B?12?水平。 3.骨髓检查　形态学，染色体核型分析，骨髓病理及网状纤维染色。 4.分子学　BCR-ABL融合基因和JAK2V617F突变（有条件行MPLW515K/L突变检测）。 思路3：?初次接诊思维：患者最突出的临床特征实为巨脾和贫血。进行性乏力的主要原因是贫血所致的乏氧状态，而腹胀的原因为脾大。这两个病征均表现为起病缓慢而病程较长，且整个病程中不伴随发热，可排除感染性疾病、急性白血病；网织红细胞比例不高，可初步排除溶血性疾病；而贫血的发生早于脾大，可排除肿瘤浸润骨髓引起的血细胞减少。另外，患者无肝炎病史、特殊服药史，全血细胞减少伴脾大不能以简单的脾亢解释，应高度怀疑骨髓本身造血功能异常的疾病，如骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤，需要进行骨髓细胞学、骨髓病理学以及细胞和分子遗传学检查以资鉴别。 知识点 脾大的鉴别诊断 1.骨髓纤维化　可分为原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，前者在WHO 2008分类中属于MPN，脾大较其他MPN更为突出。而后者则继发于其他MPN及血液肿瘤，如慢性髓细胞白血病（CML）、原发性血