第一二讲药理学总论演示文稿.pptVIP

化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。 药物结构的改变（包括基本骨架、侧链长短、立体异构、几何异构）可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。 药物作用的特点取决于药物小分子与生物大分子之间生化反应的专一性，而前者又取决于药物分子的化学结构，药物的结构与药理或毒性之间的这种关系称为构效关系。 1．结构相似的化合物能与同一酶或受体结合，产生相似或相反的作用。一般来说，随着取代基团逐渐增大，内在活性减弱，乃至变成部分激动剂或拮抗剂，如去甲肾上腺素、肾上腺素等。 药物的构效关系 本文档共95页；当前第62页；编辑于星期六\8点57分 2．立体构象相似的药物其作用可能相似，如己烯雌酚的化学结构比较简单，但其立体构象与雌二醇相似，因此也具有雌激素样作用。 3．药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表现为量(作用强度)的差异，也可发生质(作用性质)的变化。如抗炎镇痛药萘普生为2-芳基丙酸结构，其丙酸的a-碳原子为手性中心，带有四个不同的取代基，由于各基团在空间的排列不同，其与受体的契合程度即有差异，因而S-萘普生的抗炎作用是R-萘普生的28倍，这是量(作用强度)的差异。奎宁(左旋体)有抗疟作用，而其右旋体(奎尼丁)则有抗心律失常作用；左旋的氯霉素有抗菌作用，右旋体无抗菌活性，消旋氯霉素的抗菌效力仅为左旋氯霉素的一半。后两者表现为质(作用性质)的变化。 本文档共95页；当前第63页；编辑于星期六\8点57分 了解药物的构效关系的重要意义： 有利于深入认识药物的作用，指导临床合理用药，指导定向设计药物结构等。 20世纪30年代磺胺药物发现以后，开始定性地认识药物的构效关系； 自20世纪60年代起出现了定量的构效关系，即运用数学方法计算系列类似化合物的生物学活性与化学结构之间的关系，并通过一系列化合物的生物效应与理化参数间的回归分析推算未知化合物的生物效应，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。 近年来，利用分子空间构象的三维定量构效关系，运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系，深入揭示药物与受体相互作用的机制； 构效关系研究已在计算机辅助药物设计中发挥作用，应用受体的结构信息，指导药物设计趋于合理，药物的计算机辅助设计已成为新药研究中的热点。 本文档共95页；当前第64页；编辑于星期六\8点57分 药物的量效关系 在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度的高低成正比，亦与药效的强弱有关。即血药浓度高低与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称量-效关系。 量-效关系可用量-效曲线(dose—effect curve)表示。用药的剂量太小往往无效，剂量太大又会出现中毒症状。通过量效关系的研究，可定量地分析药物剂量与效应之间的规律，有助于了解药物作用的性质，为临床用药提供参考。 1．最小有效量：能引起药理效应的最小剂量(或最低浓度)称最小有效量或阈剂量 2．极量：剂量的增加，效应也相应加大，直到出现最大效应以后，若再增加剂量并不能使效应进一步增加，反而会出现毒性反应。出现疗效的最大剂量称极量，是安全用药的最大限度。 3．最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量。 4．常用量(治疗量)：比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小。 本文档共95页；当前第65页；编辑于星期六\8点57分 量反应和质反应： 由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量一效关系。 1．量反应：药理效应的高低或多少可用数字或量的分级表示，如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛的程度等，这种反应类型称量反应。 若以剂量为横坐标，以效应为纵坐标作图，其量-效曲线为一先陡后平的曲线。在量-效曲线的中段斜率最大，显示剂量稍有增减，效应会明显加强或减弱。如把剂量转换成对数剂量，将效应转换成最大效应百分率，则量-效曲线成为一条左右对称的S形曲线。 (1)半数有效量(ED50)：量反应指标的ED50是指最大效应一半所用的药物剂量，在s形曲线中为50％效应处所对应的剂量，此处斜率最大，结果比较精确可靠。 (2)药物的强度或效价：是指产生相等效应时药物剂量的差别。 (3)药物的效能：指药物所能产生的最大效应。 本文档共95页；当前第66页；编辑于星期六\8点57分 药物的强度与效能含义不同。强度(或效价)是指两药产生相等效应时各药的用量，前提是“等效”，比较的是药物剂量的差别，反映药物与受体的亲和力，所用剂量越小则强度越大。药物的效能是指药物所能达到的最大效应，前提是不限定剂量，比较的是效应的差别，反映药物的内在活性。 增加剂量时