2020-2021浅析药物临床前研究过程分析报告.pptx

;引言;目录;;1.1 化学药的定义和特性;国家食品药品监督管理总局规定化学药品新注册分类共分为5个类别：;;生物药包括氨基酸及其衍生物类、多肽和蛋白质类、核酸及其衍生物类、糖类、脂类、激素类、生物制品类（疫苗、细胞因子、生长因子、抗毒素及抗血清、血液制品、抗体、酶和辅酶等）

WHOINN已发展和建立了近40种生物药的INN药学分类，包括单抗、抗体受体融合蛋白、各种多肽药物、重组蛋白酶等。;;;;相关法规;《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)：非临床安全性评价试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织管理过程的质量体系。开展非临床药物安全性评价的机构需要有GLP认证资质。GLP认证分为申请与受理、资料审查与现场检查以及审核与公告三大环节。

要点：

申请试验项目应满足《认证管理办法》要求

组织管理体系设置应合理

实验设施及仪器设备能满足开展试验的需要

实验动物饲养管理应规范,记录应完整

参加研究的人员必须训练有素

从始至终必须有严格的管理和监督

实验的各个环节都必须制订出SOP（标准操作程序）且具有可操作性

供试品的管理记录应完善;相关法规;;药物临床前研究过程;;药物靶点的发现及选择;药物靶点的发现;药物靶点的发现;药物靶点的发现：蛋白质组学方法;;;;药物发现中的靶点选择过程是由科学、医学、市场、法规及战略性思考间的复杂平衡。药物失败的一个主要原因就是开发初期对药物靶点生物学功能的认识不足或错误理解。因此，确定靶点，识别并确认其生理学、病理学特征是药物开发阶段极其重要的一个部分。;化学药先导化合物的发现;化学药先导化合物的发现;化学药先导化合物的发现;化学药先导化合物的发现;化学药先导化合物的发现;化学药先导化合物的发现;化学药先导化合物的优化;;化学药先导化合物的优化：前药修饰;;;;;;;;;;;;;;;;;03;基础性研究，取得制造和质量检定的基本条件和方法

理化性质如分子式、结构式、解离度、PH值、熔点、沸点、

冰点、渗透压

工艺流程如反应条件、生产工艺、精制方法、原料规格、结构确证、杂质研究（来源机理分析、合成分离制备、结构确证）、??型研究（选择依据、晶型及粒度影响因素、晶型及粒度控制方法）。

路线筛选如终产品的收率、杂质种类，结合理论选择最优

研究预算如各研究阶段成本和预计周期

生物药研究还包括生产用菌、毒种和细胞株的构建、培养、遗传稳定性和生物组织选择，有效成分的提取，纯化及其理化特性、结构与生物特征分析等研究。;探索性开发和优化方法，对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的优化，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。

研究重点应围绕影响工业生产的关键性问题，如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全

生产等，确定结构、反应参数、工艺过程后处理方式、物料控制、物料属性。;验证和使用方法，把实验室研究成果扩大成中试规模的产业化生产，采用的工艺路线基本与实验室工艺规程一致。

中试规模连续生产三批产品，要求工艺稳定，质量稳定，有工艺规程和质量控制标准。三批产品的总量要达到:自检和中检所全部检用量，加上临床前动物试验全部用量和I、I期临床试验用量。如果临床剂量大、疗程长，需要产品量大，要根据不同产品来确定中试规模。;;化学药生产——CMC（化学成分生产和控制）;;化学药生产流程——原料药生产;化学药生产流程——制剂生产;化学药生产流程——化合物的性质确定;化学药生产流程——剂型、处方和规格确定;化学药生产流程——剂型、处方和规格确定;化学药生产流程——剂型、处方和规格确定;化学药生产流程——工艺研究;化学药生产流程——工艺研究;;（1)原料选择

原则：有效成分含量高，原料新鲜，来源丰富、易得，产地较近，原料中杂质含量少，成本低。

（2)预处理

去除不用的成分，将有用成分保鲜处理，收集微生物原料时，要及时将菌体与培养液分开，进行保鲜处理。细胞及蛋白质的预处理方式有加入凝聚剂、加入絮凝剂、变性沉淀、吸附、等电点沉淀、加沉淀剂。选择方法的依据有生物活性物质存在方式与特点、后续操作的要求、目的物稳定性。

(3)保存

方法：冷冻法，适用于所有生物原料，-40℃；有机溶剂脱水法，丙酮，适用于原料少、价值高，有机溶剂对原料生物活性无影响；防腐剂保鲜，常用乙醇、苯酚等，适用于液体原料，如发酵液、提取液。;;;;生物材料组成非常复杂，有些化合物在生物材料中含量极微，生物活性成分离开生物体后，易变性破坏，须注意保护其生理活性。生物制药中的分离方法常带有很大的经验成分，多采用温和的“多阶式”方法。主要原理是根据分子形状和大小、分子电离性质（带电性）、分子极性大小及溶解度、物质吸附性质、配体特异性的差异进行分离。判断分离纯化标准有分辨力、重现性（精密度、样品稳